Zamenjava bazične skupine na mestu 6 indazolnih dvojnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38αAhmadi, Ahmad (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Ferjančič Benetik, Svit (Komentor) Alzheimerjeva bolezenp38α MAPKBChEdvojni zaviralcivečtarčni pristop.Alzheimerjeva bolezen (AB) je kronična, progresivna in ireverzibilna nevrodegenerativna bolezen, za katero so značilne pacientove kognitivne, vedenjske in funkcionalne spremembe. Glavni mehanizmi nastanka bolezni vključujejo odmiranje nevronov, pomembnih za oblikovanje spomina, kopičenje amiloida β, hiperfosforilacija proteina tau, nevrovnetje in oksidativni stres. Trenutni terapevtski pristopi za zdravljenje AB z izjemo monoklonskih protiteles s še neraziskanim dolgotrajnim učinkom, ciljajo le na simptomatsko zdravljenje z zaviralci holinesteraz in NMDA-antagonisti. Pri nastanku in napredovanju AB ima izjemno pomembno vlogo z mitogenom aktivirana protein kinaza p38α (p38α MAPK), ki je neposredno povezana s pretiranim nevrovnetnim odzivom, in butirilholin esteraza (BChE), ki razgrajuje acetilholin. V okviru magistrske naloge smo načrtovali, sintetizirali in biokemijsko ovrednotili osem novih dvojnih zaviralcev BChE in p38α MAPK (9a-9h). Pri tem smo izhajali iz že obstoječe spojine ARRY-371797, ki je znana kot selektivni zaviralec p38α/β MAPK, ima pa tudi določene strukturne podobnosti z zaviralci BChE. Z namenom optimizacije dvojnega zaviralnega delovanja smo na izhodiščno spojino na različni mesti (N1 in N2) indazolnega obroča pripeli metilcikloheksilno oziroma benzilno skupino, saj predvidevamo, da se izobutilni fragment spojine ARRY-371797 veže v acil-vezavni žep hBChE in bi posledično lahko večji substituenti na tem mestu tvorili več interakcij s hidrofobnima aminokislinskima ostankoma Ile286 in Val288 acil-vezavnega žepa hBChE. Hkrati smo se z zamenjavo derivatov N,N-dimetiletilendiaminske skupine na mestu 6 indazolnega skeleta izhodiščne spojine skušali s polarno skupino približati tudi aminokislinam katalitične tirade hBChE, s katerimi bi lahko tvorili dodatne vodikove vezi. Spojinam smo s pomočjo biokemijskih testiranj na rekombinantnih encimih izmerili aktivnost in vitro. Izmed vseh sintetiziranih spojin so samo spojine 9a, 9g in 9h izkazale dvojno zaviralno delovanje hBChE in p38α MAPK, nobena pa ni izkazala izboljšanega zaviralnega delovanja na p38α MAPK v primerjavi s spojino ARRY-371797.[A. Ahmadi]20262026-05-05 08:45:18Magistrsko delo/naloga182238UDK: 615.2:616.894(043.2)VisID: 125303COBISS_ID: 277160195sl