Računalniško podprta optimizacija, sinteza in vrednotenje 4,6-substituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onov kot katalitičnih zaviralcev človeške DNA topoizomeraze IIαGoličnik, Luka (Avtor) Sosič, Izidor (Mentor) Perdih, Andrej (Komentor) rakčloveška DNA topoizomeraza IIα46-disubstituirani 135-triazin-2(1H)-onikatalitični zaviralecumetna inteligencaDNA topoizomeraza IIα (topo IIα) je ključen encim pri uravnavanju topologije DNA in ima osrednjo vlogo pri podvojevanju in transkripciji ter delitvi celic. Zaradi povečanega izražanja v hitro delečih se rakavih celicah predstavlja pomembno tarčo protirakavih učinkovin. Večina klinično uporabljenih zaviralcev topo IIα deluje kot topoizomerazni strupi, ki stabilizirajo kompleks DNA–encim in povzročajo kopičenje dvojnih prelomov DNA, kar je povezano s hudimi neželenimi učinki in tveganjem za sekundarna rakava obolenja. Katalitični zaviralci, ki zavirajo encim brez indukcije poškodb DNA, so zato obetavna alternativa. Cilj magistrske naloge je računalniško podprta optimizacija, sinteza in biološko vrednotenje 4,6-disubstituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onov kot katalitičnih zaviralcev človeške DNA topo IIα, ki ciljajo na vezavno mesto za ATP. Za razširitev poznavanja odnosa med strukturo in delovanjem (SAR) pri predstavnikih triazinonov s povezovalnima kisikovima atomoma (O-triazinoni) smo po razvitem sinteznem postopku pripravili manjšo serijo novih analogov, ki imajo na mestu 6 uveden biciklični substituent ali nove monociklične substituente. Biološko ovrednotenje sintetiziranih O-triazinonov je pokazalo, da je najmočnejšo zaviralno aktivnost izkazovala spojina 8, ki je delovala bolje od klinično uporabljanega topoizomeraznega strupa etopozida. S tem smo tudi pokazali, da uvedba bicikličnih substituentov na mesto 6 triazinonskega obroča, podobno kot pri S-triazinonih, omogoča zaviranje topo IIα s primerljivo aktivnostjo. Spojina deluje kot katalitični zaviralec in ne stabilizira kovalentnega kompleksa DNA–encim. Rezultati molekulskega sidranja so pokazali ohranitev interakcijskega vzorca z vezavnim mestom za ATP, kot so ga imeli predhodno sintetizirani O-triazinoni. S kombinacijo programa za načrtovanje DeepFrag, ki temelji na metodah globokega učenja in molekulskega sidranja, smo nato še načrtovali nove substituente na položajih 4 in 6 triazinonskega ogrodja. Izmed ovrednotenih in silico spojin se je kot posebej zanimiva izkazala potencialna uvedba sulfonske ali sulfonamidne skupine na fenil pripet na substitucijsko mesto 4, in sicer kot možen mimetik ene izmed fosfatnih skupin molekule ATP. Magistrsko delo prispeva k nadaljnjemu razvoju razreda triazinonskih katalitičnih zaviralcev topo IIα ter potrjuje uporabnost metod globokega učenja pri strukturno podprti optimizaciji učinkovin v zgodnjih fazah odkrivanja protirakavih zdravilnih učinkovin.[L. Goličnik]20262026-04-08 08:45:58Magistrsko delo/naloga181438UDK: 615.277:54(043.2)VisID: 124966COBISS_ID: 275294467sl