Funkcijsko vrednotenje vpliva genov FUBP3, MPP7 in ANAPC1 na razvoj osteoporoze in osteoartrozeMalavašič, Petra (Avtor) Marc, Janja (Mentor) osteoporozaGWASkandidatni geniMSCosteogena diferenciacijaFUBP3ANAPC1MPP7kostna biologijaOsteoporoza (OP) je pogosta sistemska bolezen skeleta, za katero sta značilni zmanjšana mineralna kostna gostota (BMD) in povečano tveganje za zlome. Nasprotno je osteoartroza (OA) primarno bolezen sklepov, povezana s povišano BMD v subhondralni kosti, zato v raziskavah predstavlja obratno patologijo oziroma nasprotni fenotip OP. OP sodi med kompleksne genetske bolezni, pri katerih na razvoj vplivajo številni okoljski in genetski dejavniki z majhnimi učinki, kar otežuje njihovo identifikacijo in vrednotenje. Pomemben napredek so prinesle vsegenomske asociacijske študije (GWAS), ki so identificirale številne lokuse in gene, povezane z BMD in zlomi, vendar brez funkcionalne potrditve njihove vloge. V svoji disertaciji smo se osredotočili na ocenjevanje funkcije treh genov – FUBP3, ANAPC1 in MPP7, saj so lokusi s temi geni pri GWAS izkazali močno značilno (p<10-8) povezanost z BMD in zlomi (FUBP3: p = 3,4 × 10?22, ANAPC1: p = 1,5 × 10?? in MPP7: p = 2,4 × 10?16). Zasnovali smo večnivojski eksperimentalni pristop, ki je vključeval: analizo izražanja genov v kostnem in mišičnem tkivu bolnikov z OP, OA ter kontrolnih oseb, spremljanje izražanja med diferenciacijo mezenhimskih stromalnih/matičnih celic (MSC) v osteoblaste, adipocite in miocite ter eksperimentalno manipulacijo izražanja (utišanje oziroma izbitje gena) v celičnih modelih. V kostnem tkivu bolnikov z OP smo dokazali znižano izražanje vseh treh genov, pri OA pa le gena FUBP3. V mišičnem tkivu je bilo izražanje pri OP prav tako znižano, kar nakazuje pleiotropno delovanje teh genov. Med osteogeno diferenciacijo MSC se izražanje FUBP3 in ANAPC1 značilno zviša, kar potrjuje njuno vlogo v osteogenezi. Pokazali smo, da utišanje ANAPC1 vpliva na zgodnje faze osteogeneze, izbitje MPP7 povzroči popolno blokado mineralizacije, izbitje FUBP3 pa vodi v oslabljeno mineralizacijo. Naši rezultati prvi potrjujejo vlogo genov FUBP3, ANAPC1 in MPP7 v kostni biologiji pri človeku ter njihovo povezavo z OP in OA. Raziskava prispeva k razumevanju genetske osnove OP in predstavlja korak k prepoznavanju novih biomarkerjev ter razvoju ciljnih terapij za personalizirano zdravljenje osteoporoze.20262026-01-11 07:15:07Doktorsko delo/naloga177873VisID: 38440sl