Klinično-patološke značilnosti nosilcev zarodnih patogenih različic v genih ATM in PALB2Mesarič, Vita Andreja (Avtor) Krajc, Mateja (Mentor) Drusany Starič, Kristina (Komentor) sindrom dednega raka dojk in/ali jajčnikovATMPALB2rak dojktrojno negativni rak dojkbilateralni rak dojkrak jajčnikovUvod. Sindrom dednega raka dojk in/ali jajčnikov (HBOC) je prisoten pri 5–10 % bolnic z rakom dojk in pri približno 20–30 % bolnic z epitelnim rakom jajčnikov. Poleg genov BRCA1 in BRCA2, ki sta najbolj raziskana, poznamo še številne druge gene, ki v primeru prisotnosti zarodne patogene/verjetno patogene različice (PR/VPR) prav tako občutno povečajo ogroženost za razvoj raka, kot na primer geni ATM, PALB2 in CHEK2. S pričujočo raziskavo smo želeli analizirati prevalenco in spekter zarodnih PR/VPR v genih ATM in PALB2 ter ugotoviti pojavnost različnih vrst raka pri nosilcih zarodnih PR/VPR v slovenski populaciji in raziskati histopatološke značilnosti tumorjev, saj ti podatki še niso na voljo. Metode. V retrospektivno kohortno raziskavo smo vključili nosilce zarodnih PR/VPR v genih ATM in PALB2, ki smo jih na Onkološkem inštitutu Ljubljana diagnosticirali med testiranjem za HBOC med leti 2015 in 2022. Posameznike smo testirali s panelom 19 genov, povezanih s povečano ogroženostjo za raka dojk in/ali jajčnikov. Sorodnikom nosilcev zarodnih PR/VPR v enem izmed HBOC genov smo ponudili kaskadno testiranje. S pomočjo deskriptivne statistične analize smo opredelili klinične in genetske lastnosti nosilcev zarodnih PR/VPR v genih ATM in PALB2 ter patološke značilnosti tumorjev pri bolnih. Incidenco raka jajčnikov smo za vsako kohorto posebej primerjali z incidenco raka jajčnikov v Sloveniji. Presežno zbolevnost nosilk zarodnih PR/VPR v genih ATM in PALB2 smo izračunali z metodo indirektne standardizacije. Rezultati. Med prvim januarjem 2015 in 31. januarjem 2022 je bilo s panelom za HBOC testiranih 5099 posameznikov iz 4610 družin. V 19,1 % družinah je bila dokazana zarodna PR/VPR v enem izmed pregledovanih genov. Najpogosteje, v 8,1 % (386/4610), smo odkrili zarodno PR/VPR v genu BRCA1, sledile pa so zarodne PR/VPR v genih BRCA2 (224/4610; 4,9 %), CHEK2 (83/4610; 1,8 %), ATM (69/4610; 1,5 %) in PALB2 (40/4610; 0,9 %). Dokazali smo 23 različnih zarodnih PR/VPR v genu ATM in 13 v genu PALB2. Trojno negativni rak dojk (TNRD) je bil v kohorti ATM diagnosticiran v 9,1 %, v kohorti PALB2 pa v 41,2 %. Razlika v pojavnosti novega primarnega raka dojk med skupinama ATM-pozitivnih bolnic, ki so bile zdravljene z radioterapijo in tistimi, ki niso bile, ni bila statistično značilna (p=0,43). Pri 19,4 % PALB2-pozitivnih bolnic je bil diagnosticiran nov primarni rak dojk. Statistične razlike v pojavnosti novega raka dojk med bolnicami s tumorji, ki so izražali estrogenske receptorje (ER) in tistimi, ki jih niso, ni bilo (p=0,88). V obeh preiskovanih kohortah je bila incidenca raka jajčnikov večja kot v splošni populaciji. Mediana starost ob diagnozi raka jajčnikov je bila v kohorti ATM 61 let (razpon 51–78) in v kohorti PALB2 57 let (razpon 48–68). Zaključki. V naši raziskavi smo prvič opisali pojavnost, spekter in značilnosti zarodnih PR/VPR v genih ATM in PALB2 ter analizirali klinične značilnosti ATM- in PALB2-pozitivnih bolnikov z rakom v Sloveniji. Ugotovili smo, da je prevalenca zarodnih PR/VPR v genih ATM in PALB2 podobna kot je poročana v drugih populacijah. Potrdili smo, da je pri nosilcih zarodnih PR/VPR v genu ATM pogostejši ER-pozitivni rak dojk, med tem ko nosilke zarodnih PR/VPR v genu PALB2 zelo pogosto razvijejo TNRD, še posebej nosilke PALB2 c.1451T>A p.(Leu484*) in c.172_175delTTGT p.(Gln60Argfs*7). V kohorti PALB2 je bil pogost bilateralni rak dojk. Rak jajčnikov je bil v obeh kohortah bolj pogost kot v splošni populaciji, vendar pa se ni pojavil zelo zgodaj. Na mestu je zato pogovor o preventivni odstranitvi jajčnikov in jajcevodov, vendar šele po menopavzi, kar ugodno vpliva na hormonski status žensk. Izsledki raziskave bodo tako lahko v veliko pomoč pri načrtovanju preventivnih ukrepov in zdravljenja v populaciji nosilcev zarodnih okvar v genih ATM in PALB2.20252025-10-23 07:15:24Doktorsko delo/naloga175247VisID: 36444sl