Primerjava mišjih modelov s kognitivnim upadom in ocena terapevtskega potenciala nove spojine, ki zavira delovanje butirilholinesterazeŽnidaršič, Neža (Avtor) Snoj, Tomaž (Mentor) Grgurevič, Neža (Komentor) mišiživalski modeliobnašanje živalikognitivni upaddemencaAlzheimerjeva bolezenamiloidaftin-4oksidativni stresbutirilholinesterazaatipamezoladrenergični receptorjiDemenca, zlasti Alzheimerjeva bolezen (AB), še vedno predstavlja velik klinični izziv, saj prizadene milijone ljudi po vsem svetu in močno vpliva na kakovost življenja bolnikov ter njihovih svojcev. Napredek pri razvoju učinkovitih strategij za zdravljenje in razumevanje bolezni poteka počasi, kar je deloma tudi posledica pomanjkanja ustreznih živalskih modelov za preučevanje njenih kompleksnih mehanizmov. Da bi bolje razumeli potek bolezni in proučili možnosti terapevtskih pristopov, smo preučevali dva mišja modela s potencialno izraženim kognitivnim upadom. Samce in ovariektomirane samice miši C57BL/6, ki so v odmerku 30 mg/kg prejeli aftin-4, spojino, ki sproži tvorbo amiloida, smo primerjali z mišmi iste linije, starimi 15–16 mesecev. Izvedli smo teste obnašanja in določili plazemske ravni amiloida ß (Aß1–40 in Aß1–42), označevalcev oksidativnega stresa (glutation peroksidaze, superoksid dismutaze in malondialdehida (MDA)) ter ugotavljali reaktivnost astrocitov glede na raven glialnega fibrilarnega kislega proteina (GFAP). Rezultati niso pokazali značilnih razlik v obnašanju pri miših, ki so prejele aftin-4, starih in kontrolnih miših. Pri miših, ki so prejele aftin-4, smo zaznali nižje ravni MDA v možganih in višje koncentracije Aß1–42 v plazmi. Razmerje Aß1–42/Aß1–40 je bilo primerljivo med vsemi skupinami. Kvalitativna analiza izražanja GFAP z metodo western blot je pokazala intenzivnejše pasove pri starih miših in miših, ki so prejele aftin-4, kar kaže na povečano aktivacijo astrocitov. Učinki aftina-4 in starosti niso bili odvisni od spola, saj nismo zaznali statistično značilne interakcije med spolom in eksperimentalno skupino. Rezultati kažejo, da se pri farmakološkem modelu z aftinom-4 in pri modelu starih miši ni pojavil merljiv kognitivni upad. V nadaljevanju smo raziskali terapevtski potencial večtarčne spojine, zasnovane za zaviranje delovanja butirilholinesteraze (BChE) in antagonizem adrenergičnih receptorjev ?2A. Spojina vodnica, MSG-44, je pleiotropno karbamatno predzdravilo, ki se aktivira ob stiku z BChE v plazmi, kar vodi do psevdo-ireverzibilne inhibicije encima in sproščanja atipamezola. Sproščeni atipamezol se veže na adrenergične receptorje ?2A in prekine kaskado hiperfosforilacije proteina tau. Naša študija je pokazala, da je spojina MSG-44 primerna za peroralno uporabo in prehaja krvno-možgansko pregrado. Spojina pri modelu starih mišjih samcev ni imela vpliva na kognitivne funkcije. Raziskava poudarja pomen raziskovanja novih terapevtskih strategij za AB in kompleksnost razvoja zanesljivih živalskih modelov.20252025-10-01 07:15:08Doktorsko delo/naloga174291VisID: 36326sl