Genetski vzroki prirojenih srčnih napakPeterlin, Ana Marija (Avtor) Petrovič, Danijel (Mentor) prirojene srčne napakemikrodelecijemikroduplikacijetočkovne mutacijesekvenciranje naslednje generacijeeksomsko sekvenciranjemolekularna kariotipizacijakardiogenezaGWASPrirojene srčne napake (PSN) predstavljajo najpogostejšo prirojeno razvojno nepravilnost. Prisotne so pri okoli 1 % otrok in so pomemben vzrok neonatalne umrljivosti, obolevnosti in dolgoročne invalidnosti ter zato predstavljajo pomemben javnozdravstveni izziv, obenem pa so v kar 50 do 70 % etiološko nepojasnjene. Diagnostični izplen omejujeta tako klinična heterogenost kot tudi genetska heterogenost. V doktorski nalogi smo opredelili genetsko etiologijo PSN na reprezentativni kohorti bolnikov, s sočasno uporabo molekularne kariotipizacije in NGS pri bolnikih z izoliranimi in sindromskimi PSN. Raziskava je vključevala 609 bolnikov, ki so bili obravnavani na KIGM UKC Ljubljana med januarjem 2011 in decembrom 2024. Fenotipske podatke smo pridobili s sistematičnim retrospektivnim pregledom medicinske dokumentacije. Celokupno smo genetski vzrok opredelili pri 20,2 % bolnikov s PSN, pri 28,3 % bolnikov s sindromsko klinično sliko PSN in 9 % bolnikov z izolirano PSN. Opredelili smo 65 različnih genetskih vzrokov za PSN, ki so vključevali 29 znanih mikrodelecijskih/mikroduplikacijskih sindromov in 36 različnih monogenskih vzrokov. Dodatno smo med monogenskimi genetskimi vzroki odkrili sedem novih vzročnih različic v šestih genih, prvič opisanih pri naših bolnikih. Z izsledki doktorske naloge smo prikazali pomen postavljene genetske diagnoze tudi v skupini bolnikov z izoliranimi PSN, kjer je postavljena genetska diagnoza lahko zelo pomembna pri načrtovanju zdravljenja in sledenja, še posebej v okviru neonatalne obravnave. Z integracijo mednarodnih kliničnih genetskih panelov, orodja Exomiser, analize genov, pomembnih za embrionalni razvoj srca, in genov, identificiranih s pristopom GWAS, smo identificirali 15 novih kandidatnih genov (USP15, USP34, MYOM2, FBLN2, XAB2, CTBP2, CMYA5, JMJD1C, SPTBN5, FLRT2, RXRA, TAGLN, MYH7B, TFDP2, TOX2), ki lahko prispevajo k razumevanju molekularne patologije PSN. Z analizo PPI med kandidatnimi geni in geni, ki so že bili vzročno povezani s PSN, smo z več različnimi aplikacijami (STRING, cytoHubba, Metascape in g:Profiler) znotraj programa Cytoscape ocenjevali verjetnost, da so kandidatni geni vpleteni v nastanek PSN. Glede na pridobljene rezultate analize in na podatke, dostopne v že objavljeni literaturi, sta najboljša kandidatna gena RXRA in USP15.20252025-09-28 07:15:14Doktorsko delo/naloga174139VisID: 36251COBISS_ID: 251366147sl