Sinteza zaviralcev mitohondrijskih ionskih kanalov KV1.3 s piridinijevimi in trifenilfosfonijevimi transportnimi skupinamiSmajilović, Sandra (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Fois, Marzia (Komentor) mitohondrijski napetostno odvisni kalijevi kanali 1.3piridinijev kationraktrifenilfosfonijev kationzaviralecNapetostno odvisni kalijevi kanali 1.3 (KV1.3) so vpleteni v številne patološke pojave, vključno z avtoimunimi, kroničnimi vnetnimi in rakavimi boleznimi. Mitohondrijski KV1.3 pa so pomembni predvsem pri nadzorovanju intrinzične poti apoptoze rakavih celic. Mitohondrijski KV1.3 zaradi povečanega izražanja pri številnih vrstah tumorjev predstavljajo pomembno tarčo pri terapiji rakavih bolezni v prihodnosti. Majhne organske molekule z dodanimi transportnimi skupinami za prehajanje do mitohondrijev, kot sta piridinijev in trifenilfosfonijev ion, ki delujejo kot zaviralci kanalov KV1.3, lahko povzročijo apoptozo rakavih celic in tako ustavijo napredovanje bolezni. V okviru magistrske naloge smo na osnovi struktur dveh že razvitih benzamidnih zaviralcev mitohondrijskih KV1.3, PSG-369 in PSG-373, načrtovali sintezo novih zaviralcev. Obdržali smo benzamidno in karbamatno skupino, spreminjali pa smo konfiguracijo, dolžino distančnikov in strukturo transportnih skupin. Sinteza je potekala v več stopnjah, pri katerih smo uporabili mehanizem nukleofilne substitucije SN2. Pri spojini 20 smo najprej karbonatno vez izhodne spojine pretvorili do karbamata, nato pa kot pri vseh ostalih spojinah z uporabo Appelove reakcije pretvorili alkohol do jodida. Sledila je stopnja pripenjanja šestih različnih piridinijevih in trifenilosfonijevih transportnih skupin. Končne spojine smo biološko ovrednotili na rakavih celicah SK-N-MC človeškega Ewingovega sarkoma, na rakavih celicah Colo-357 človeškega adenokarcinoma trebušne slinavke in na zdravih človeških pljučnih fibroblastih NHLF. Dodatno smo končnim spojinam eksperimentalno določili LogD in termodinamsko topnost. Najbolj polarne spojine s piridinijevimi in 3,5-dimetilpiridinijevimi ioni niso izkazovale citotoksičnega delovanja na celicah SK-N-MC. Med vsemi sintetiziranimi spojinami so imele najmočnejše citotoksično delovanje spojine 3, 4, 5 in 11 s trifenilfosfonijevimi kationi in heksilnimi distančniki. Te spojine so imele tudi višje vrednosti LogD in lipofilnost, kar pomeni, da so bolje prehajale v mitohondrije. Najuspešnejša je bila spojina 4 z vrednostjo srednje zaviralne koncentracije 0,50 ± 0,01 μM na celicah SK-N-MC in 0,64 μM na celicah Colo-357. Vse spojine, testirane na nerakavih celicah NHLF, so pokazale citotoksično delovanje, kar pomeni, da niso najbolj varne in ne delujejo selektivno le na rakavih celicah. Na podlagi dobljenih rezultatov lahko zaključimo, da bi bilo potrebno pri nadaljnjih raziskavah strukturo zaviralcev optimizirati in tako zmanjšati njihovo toksičnost.20252025-05-25 07:45:08Magistrsko delo/naloga169365VisID: 114787sl