Sinteza zaviralcev napetostno odvisnih ionskih kanalov Kv1.3 s furanskim skeletomGyörek, Denis (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Pelcar, Špela (Komentor) Kv1.3imunomodulatorno delovanjemitohondrijprotirakavo delovanjezaviralecNapetostno odvisni kalijevi ionski kanali KV1.3 so pomembni v bioloških procesih za uravnavanje prehoda ionov v različnih celičnih membranah. Najdemo jih v večini človeških celic, najbolj dejavni so v imunskem in živčnem sistemu, saj so vključeni v uravnavanje dolžine, frekvence in repolarizacije akcijskega potenciala, uravnavanje membranskega potenciala, proliferacije, migracije, apoptoze in volumna celic. Povečano izražanje KV1.3 so zaznali v celicah imunskega sistema kot so makrofagi in efektorske celice limfocitov T, kar kaže na njihovo pomembno vlogo v imunskih in vnetnih odzivih. Zaviranje kanalov KV1.3 je inovativen terapevtski pristop za zdravljenje številnih bolezni, vključno z multiplo sklerozo, sladkorno boleznijo, revmatoidnim artritisom, astmo in različnimi vrstami raka. V sklopu razvoja zaviralcev kanalov KV1.3 kot protitumornih učinkovin na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, je bil namen te magistrske naloge sintetizirati 7 novih spojin s furansko skupino in ovrednotiti delovanje teh na ionske kanale Kv1.3. V raziskavi smo proučevali povezavo med strukturo spojine in njenim zaviralnim delovanjem, kjer smo izhajali iz znanih benzamidnih zaviralcev KV1.3. Izhodiščni spojini smo zamenjali 2-metoksibenzen s 3-substituiranim furanom, ohranili pa 3-substituiran tiofen in amidni most. Spojino smo v nadaljevanju modificirali preko hidroksilne skupine na cikloheksanu z različnimi substituenti. Pet pripravljenih spojin (7, 8D1, 8D2, 10 in 11) ni delovalo izrazito zaviralno na kanalih KV1.3 z metodo vpete napetosti krpice membrane (angl. patch-clamp) na mišjih fibroblastih L929. Če spojine ne zavirajo delovanja kanalov, posledično ne vplivajo na povezane procese v celicah, zato jih nismo vrednotili na rakavih celicah. Spojini 12 in 13 sta bili namenjeni selektivni dostavi v mitohondrije in zaviranju mitohondrijskih kanalov KV1.3. Obe spojini imata v strukturi trifenilfosfonijev ion (TPP+), ki omogoča tarčno dostavo v mitohondrije. Delovanje obeh spojin smo vrednotili na rakavih celicah mišjega melanoma B16F10, vendar nista izkazali protirakavega delovanja. Iz rezultatov lahko sklepamo, da spojine nimajo zadostne afinitete za kanale KV1.3, kar se odraža v odsotnosti protirakavega delovanja. Z rezultati raziskovalnega dela smo dodali nove podatke v zbirko zaviralcev KV1.3 in povečali razumevanje njihovega odnosa med strukturo in delovanjem.20252025-03-22 07:45:33Magistrsko delo/naloga167985VisID: 114671sl