Napoved izida in ocenjevanje vpliva fizikalno-kemijskih in farmakokinetičnih lastnosti učinkovin pri bioekvivalenčnih raziskavah v zgodnji fazi razvoja zdravilaKrajcar, Dejan (Avtor) Grabnar, Iztok (Mentor) bioekvivalencastrojno učenjenaključni gozdtveganjeocena tveganjaBCSfarmakokinetikaIzid bioekvivalenčne raziskave je kritičen mejnik v razvoju generičnega zdravila. Spremenljivk, ki vplivajo na izid bioekvivalenčne raziskave je veliko in zato je ocena bioekvivalenčnega tveganja kompleksen proces. V začetnih fazah razvoja ponavadi nimamo veliko podatkov o farmacevtski obliki, kritičnih vstopnih materialih in procesnih parametrih in in vitro-in vivo korelacijah (IVIVC), imamo pa precej informacij o zdravilni učinkovini. Metodologije, ki bi že v začetnih fazah razvoja omogočala na podatkih osnovano, a hkrati nekompleksno oceno bioekvivalenčnega tveganja, v literaturi nismo zasledili. Zato je bil namen doktorske disertacije razviti metodologijo za napovedovanje bioekvivalenčega izida in jo uporabiti za ocenjevanje bioekvivalenčnega tveganja v zgodnji fazi razvoja zdravil. Začeli smo z iskanjem lastnosti zdravilnih učinkovin, ki pomembno vplivajo na izid bioekvivalenčne raziskave in so dostopne v zgodnjih fazah razvoja. V podatkovni množici 198 bioekvivalenčnih raziskav (izvedenih pod sponzorstvom podjetja Sandoz) smo lahko potrdili pomembnost BCS in manjše bioekvivalenčno tveganje dobro topnih učinkovin. V podmnožici 128 raziskav s slabo topnimi učinkovinami so se za bolj pomembne parametere izkazali absolutna biološka uporabnost (30 % neuspešnih raziskav, ko je bila biološka uporabnost pod 40%), permeabilnost, čas dosega najvišje plazemske koncentracije, lipofilnost, metabolizem prvega prehoda in acido-bazičnost ter z njo povezana topnost učinkovine pri pH vrednostih, ki so relevantne za gastrointestinalni trakt. Podmnožico 128 bioekvivalenčnih raziskav z optimalnim naborom lastnosti slabo topnih učinkovin smo nato uporabili za razvoj in primerjavo različnih metodologij za napovedovanje izida bioekvivalenčne raziskave: logistično regresijo, naivni Bayesov klasifikator, naključni gozd in XGBoost. Končni izbrani model naključnega gozda je z desetimi lastnostmi zdravilne učinkovine napovedal izid bioekvivalenčne študije v testni množici s 84 % točnostjo. Najboljši model smo prekvalificirali v model za napovedovanje bioekvivalenčnega tveganja, ki lahko na podlagi lastnosti učinkovine zdravilo razvrsti v skupino z nizkim, srednjim in visokim tveganjem. S tem smo razvili nesubjektivno kvantitativno metodologijo ocenjevanja bioekvivalenčnega tveganja.20252025-02-07 07:15:07Doktorsko delo/naloga167081VisID: 30452sl