Zaščitna vloga biliverdin reduktaze pred hipoksično reoksigenacijskimi poškodbami endotelijaSharma, Kuldeepak (Avtor) Žiberna, Lovro (Mentor) biliverdina (BVbilirubin (BR)Biliverdin reduktaza (BVR)Biliverdin reduktaza (BVR), ključni encim v presnovni poti razgradnje hema, ima ključno vlogo pri ohranjanju celovitosti endotelija z pretvorbo biliverdina (BV) v bilirubin (BR), ki je močan endogeni antioksidant. Ta študija raziskuje zaščitno vlogo BVR proti oksidativnemu stresu v človeških žilnih endotelijskih celicah, s poudarkom na njeni interakciji s signalno potjo zunajceličnih signalno reguliranih kinaz (ERK1/2). Naše ugotovitve kažejo, da inhibicija aktivnosti BVR, zlasti z apomorfinom, bistveno zmanjša citoprotektivne in antioksidativne učinke bilirubina in biliverdina, kar poudarja ključno vlogo BVR pri obrambnih mehanizmih endotelijskih celic. Ugotovili smo neposredno povezavo med aktivnostjo BVR in modulacijo ERK1/2, kjer aktivacija ERK1/2 oslabi zaščitne učinke BVR v pogojih oksidativnega stresa, vključno s hipoksijo-reoksigenacijo. Nasprotno pa je inhibicija ERK1/2 z uporabo PD-98059 obnovila in okrepila antioksidativno zmogljivost bilirubina, kar poudarja negativno regulativno vlogo ERK1/2 pri zaščiti, ki jo posreduje BVR. Poleg tega je uporaba inhibitorjev C-box in D-box, usmerjenih v vezavo BVR-ERK1/2, razkrila različne vplive na aktivnost BVR; inhibicija C-box je zmerno izboljšala antioksidativno funkcijo BVR, medtem ko inhibicija D-box ni pokazala pomembnega učinka. Naša raziskava o prikazuje vlogo apomorfina na aktivnost BVR, kar vodi do zmanjšanja ravni BR in povečanja oksidativnega stresa v aortnih obročkih, izpostavljenih ROS, ki jih inducira ABAP. Ugotovitve poudarjajo terapevtski potencial modulacije osi BVR/ERK1/2 za izboljšanje aktivnosti BVR, zmanjšanje oksidativnega stresa in izboljšanje delovanja endotelija. Kombinacija BR in ERK1/2 inhibitorjev se je izkazala za posebej učinkovito pri zmanjševanju ravni ROS, izboljšanju funkcije endotelija in preprečevanju poškodb žil. Ta raziskava izpostavlja BVR kot obetaven terapevtski cilj za endotelijsko disfunkcijo, povezano z oksidativnim stresom, in za srčno-žilne bolezni. Prihodnje študije naj se osredotočijo na razvoj specifičnih modulatorjev aktivnosti BVR in raziskovanje njegovih interakcij z drugimi signalnimi potmi, da bi v celoti izkoristili njegov zaščitni potencial v kliničnih okoljih.20242025-01-01 07:15:39Doktorsko delo/naloga166282VisID: 30358sl