Analiza alternativne poliadenilacije RNA v hipotalamusu pri vitki in debeli selekcionirani mišji linijiMikec, Špela (Avtor) Kunej, Tanja (Mentor) Horvat, Simon (Komentor) genetikatranskriptomikamišji modelipoliadenilacijaalternativna poliadenilacijadebelostdebela linijavitka linijahipotalamusizooblikemRNAmolekularni mehanizmiDebelost, ki je posledica kompleksne etiologije zaradi okoljskih in genetskih dejavnikov, predstavlja velik izziv v raziskavah in zdravstvu. Nekateri genetski dejavniki, ki prispevajo k debelosti in še niso bili podrobno raziskani, vključujejo poliadenilacijo mRNA (PA), ključen proces pri zorenju in uravnavanju mRNA. Geni z več mesti PA lahko zaradi alternativne poliadenilacije (APA) izražajo izooblike mRNA istega gena, ki se najpogosteje razlikujejo v dolžini 3' UTR, redkeje pa v kodirajočem zaporedju. Čeprav so spremembe v PA povezane z različnimi boleznimi, njihov prispevek k debelosti še ni dobro raziskan. Z metodo sekvenciranja mest zaključka transkripcije na ravni celotnega transkriptoma (WTTS-seq) smo analizirali APA mRNA v hipotalamusu, glavnem regulatorju energetske homeostaze, pri samcih debele in vitke selekcionirane linije miši, ki služita kot modela za poligeno debelost in vitkost. Geni z diferencialno izraženimi mesti (DE-PA) (n=357, FC ? |1,5|, padj < 0,05) so bili obogateni v bioloških poteh, povezanih z razvojem, uravnavanjem in delovanjem nevronov ter njihovih povezav, kar nakazuje na spremenjeno delovanje hipotalamičnih nevronov pri samcih debele linije v primerjavi z vitko linijo na HFD. Izpostavili smo 13 kandidatnih genov za debelost/adipoznost z dvema ali več mesti DE-PA, podprtimi tudi s podatkovnimi zbirkami, ki vodijo v nastanek diferencialno izraženih mRNA zaradi APA. Od tega je bilo pet genov predhodno povezanih z debelostjo (Pdxdc1, Rpl14, Copg1, Pcna in Stx3), ter osem novih kandidatnih genov (Ccdc25, Gm14403, Hlf, Mrpl3, Pisd-ps3, Sbsn, Slx1b in Spon1). Takšne raziskave molekularnih mehanizmov, ki vplivajo na zamaščenost in debelost, postavljajo temelje za razvoj ciljno usmerjenih in prilagojenih terapevtskih strategij za obvladovanje debelosti. V prihodnjih raziskavah bi bilo smiselno preučiti lokalizacijo in funkcionalnost izooblik mRNA zaradi APA predlaganih kandidatnih genov, s poudarkom na jedrih hipotalamusa, ki so ključna za uravnavanje energetske homeostaze.20242024-12-17 10:45:34Doktorsko delo/naloga166005VisID: 30289COBISS_ID: 219463939sl