Vloga nekodirajočih RNA pri anabolnem zdravljenju osteoporoze s teriparatidomVrščaj, Lucija Ana (Avtor) Marc, Janja (Mentor) Ostanek, Barbara (Komentor) osteoporozanekodirajoče RNAteriparatidmezenhimske matične/ stromalne celicemikro RNAOsteoporoza je najpogostejša presnovna bolezen kosti, ki s starostjo napreduje. Zaznamuje jo nizka kostna masa ter porušena mikroarhitektura kostnega tkiva, kar poveča lomljivost kosti. Nastane zaradi neravnovesja med razgradnjo kosti, ki jo povzročajo osteoklasti, in izgradnjo kosti, ki jo opravljajo osteoblasti. Za zdravljenje osteoporoze se večinoma uporablja antiresorptivne zdravilne učinkovine, kot so bisfosfonati in denosumab, ki zmanjšujejo resorpcijo kosti, a ne spodbujajo tvorbe kosti. Teriparatid (TPTD) pa je prva registrirana osteoanabolna zdravilna učinkovina, ki spodbuja kostno tvorbo, vendar je učinek TPTD na kosti odvisen od načina odmerjanja. Intermitentno odmerjanje ima anabolen učinek, kontinuirano pa poveča razgradnjo kosti. Čeprav predstavlja zdravljenje s TPTD učinkovitejši pristop od tistega z bisfosfonati, do zlomov še vedno prihaja, kar ostaja nepojasnjeno. V naši doktorski nalogi smo se osredotočili na proučevanje epigenetskih dejavnikov, ki bi lahko bili vpleteni v neodzivnost na zdravljenje s TPTD, in sicer na nekodirajoče RNA (ncRNA), vključno z mikroRNA (miRNA), dolgimi nekodirajočimi RNA (lncRNA) in krožnimi RNA (circRNA). Cilj doktorske naloge je bil raziskati vlogo ncRNA pri uravnavanju kostne remodelacije in njihovo povezavo z osteoanabolnimi učinki TPTD. Po tretiranju s TPDT smo izvedli analizo transkriptoma mezenhimskih matičnih celic (MSC), kot izvorne celice iz katerih se razvijajo tudi osteoblasti ter prvi odkrili razlike v izražanju različnih nekodirajočih RNA. S pomočjo bioinformatične analize smo odkrili ključne molekule miRNA in tri najpomembnejše signalne poti, vključene v anabolno delovanje TPTD, in sicer tiste ki uravnavajo pluripotentnost matičnih celic, signalno pot Hippo in signalno pot TGF-ß. Za izbrane miRNA smo na kliničnih vzorcih dokazali, da imajo potencial zgodnjih bioloških označevalcev (ne)odziva na zdravljenje s TPTD. Na koncu smo na osnovi funkcijske analize izpostavili 3 miRNA (hsa-miR-375-3p, hsa-miR-20b-5p, hsa-miR-31-3p), ki spodbujajo osteogenezo, in 3 (hsa-miR-133a-3p, hsa-miR-31-3p, hsa-miR-363-3p), ki zavirajo adipogenezo MSC. Z izsledki naših raziskav smo poglobili razumevanje molekularnih mehanizmov delovanja TPTD, ki bi lahko pripomogli k personaliziranemu zdravljenju osteoporoze.20242024-11-01 08:15:14Doktorsko delo/naloga164576VisID: 30217sl