Obsevanje mišjega ploščatoceličnega karcinoma ustnega predela kot način za povečanje učinkovitosti imunoterapijePišljar, Živa (Avtor) Jesenko, Tanja (Mentor) Čemažar, Maja (Komentor) ionizirajoče sevanjeobsevanje dela tumorjaploščatocelični karcinom ustnega predelahumani papilomavirus (HPV)imunoterapijazaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT)pretočna citometrijamišji tumorski modelPloščatocelični karcinom ustnega predela (PKU) vključuje raka ustne votline, ustnice ter ustnega dela žrela. Eden od dejavnikov tveganja za razvoj PKU je tudi dolgotrajna okužba z visoko rizičnimi genotipi humanega papilomavirusa (HPV). Standardno zdravljenje lokalno omejenega PKU obsega kirurško odstranitev lezije ali obsevanje. V primeru napredovale bolezni ali sistemskega razsoja pa se uporabljajo tudi druge oblike sistemskega zdravljenja, kot je npr. kemoterapija ali imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT) proti receptorju programirane celične smrti (PD-1). Žal pa na samostojno zdravljenje z ZIKT še vedno odgovori manj kot 20% bolnikov, zato se raziskujejo pristopi kombiniranega zdravljenja, ki bi lahko povečali učinkovitost imunoterapije. Eden od teh pristopov je uporaba radioterapije, saj lahko ta poleg poškodb na DNA, ki vodijo v mitotsko celično smrt, sproži tudi imunogeno celično smrt in aktivacijo protitumorskega imunskega odziva. Ker so limfociti zelo občutljivi na obsevanje (IR), se z namenom imunomodulacije preučuje tudi obsevanje, kjer obsevalno polje zajema le del tumorja (pIR). Predvideva se, da bi lahko s pIR v neobsevanem delu tumorja ohranili več limfocitnih imunskih celic, kar bi lahko ob aktivaciji imunogene celične smrti tumorskih celic v obsevanem delu povečalo učinkovitost imunoterapije z ZIKT. Imunološki učinki pIR v HPV pozitivnem in HPV negativnem PKU še niso raziskani. Za tovrstne raziskave so potrebni mišji tumorski modeli na imunsko odzivnih miših, ki pa so v primeru HPV pozitivnega PKU zaradi vrstne specifičnosti HPV omejeni. V doktorski nalogi smo vzpostavili dva tumorska modela HPV pozitivnega PKU in ju okarakterizirali na in vitro ter in vivo nivoju. Eden izmed tumorskih modelov, MOC1-HPV K1, je kazal povišano radioobčutljivost na obsevanje z enkratno dozo 15 Gy, kar sovpada z nižjim nivojem hipoksije v tumorskem mikrookolju in dobro ponazarja boljši odziv bolnikov s HPV pozitivnim PKU ustnega dela žrela, ki ga opažajo v kliniki. Tako HPV negativen tumorski model MOC1 kot HPV pozitiven tumorski model MOC1-HPV K1 imata lastnosti imunsko hladnih tumorjev z večinskim deležem imunosupresivnih mieloidnih celic, predvsem nevtrofilcev. Z IR ali pIR ne povzročimo bistvenih razlik v infiltraciji imunskih celic v tumorsko mikrookolje tumorjev MOC1 ali MOC1-HPV K1 in zato s tem ne izboljšamo bistveno učinkovitosti terapije z ZIKT proti PD-1 napram terapiji z IR ali pIR samim. V miših, ki se na kombinirano terapijo odzovejo, zaznamo višji delež citotoksičnih celic T, zato predvidevamo, da bi z nadaljnjo optimizacijo izbora doze obsevanja ter časa administracije ZIKT napram obsevanju lahko spodbudili več imunsko ugodnih sprememb, ki bi se lahko odražale v boljšem protitumorskem odzivu.20242024-10-11 07:15:07Doktorsko delo/naloga163788VisID: 28560sl