Genetska variabilnost imunskih kontrolnih točk pri azbestnih boleznihZeljković Vitas, Irma (Avtor) Dolžan, Vita (Mentor) azbestmaligni mezoteliomimunske kontrolne točkepolimorfizem enega nukleotidaIzpostavljenost azbestu je med drugim povezana tudi z azbestozo, plevralnimi plaki in malignim mezoteliomom (MM), ki je redek in agresiven rak seroznih membran. Mehanizem nastanka bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu, še ni dokončno raziskan, vendar pa se predvideva, da ima pri tem pomembno vlogo imunski sistem. Imunske kontrolne točke nadzorujejo imunski odgovor in so pomembne za ohranjanje imunske tolerance, okvare teh mehanizmov pa lahko vodijo v pojav raka. Najbolj raziskane imunske kontrolne točke so receptor programirane celične smrti (PD-1) in ligand receptorja programirane celične smrti (PD-L1) ter s citotoksičnimi limfociti povezan protein 4 (CTLA-4), katerih genetski polimorfizmi lahko vplivajo na uravnavanje imunskega odgovora. V okviru naše študije smo preverili povezanost polimorfizmov genov imunskih kontrolnih točk PD-1 (PDCD1), PD-L1 (CD274) in CTLA-4 (CTLA4) s tveganjem za nastanek bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu, in z odgovorom na zdravljenje MM s kemoterapijo. Izvedli smo dve retrospektivni študiji. V študijo tveganja za nastanek azbestnih bolezni smo kot primere vključili preiskovance z azbestozo ali plevralnimi plaki in bolnike z MM. Kontrole so bili azbestu poklicno izpostavljeni preiskovanci, ki niso zboleli za nobeno boleznijo, povezano z izpostavljenostjo azbestu. V drugo, longitudinalno študijo odgovora na zdravljenje MM smo vključili bolnike z MM, ki so bili zdravljeni s kemoterapijo na osnovi cisplatina. S pomočjo bioinformatske analize smo izbrali tri polimorfizme v genu PDCD1 (rs2227982, rs222798, rs10204525), tri v genu CD274 (rs2297136, rs4143815, rs4742098) in tri v genu CTLA4 (rs5742909 rs4553808, rs231775), ki bi lahko vplivali na izražanje in funkcijo imunskih kontrolnih točk. Za te polimorfizme smo izvedli genotipizacijo z metodo kompetitivnega alelno specifičnega PCR. Pri statistični analizi smo uporabili metode logistične in Coxove regresije. Naša študija je pokazala, da je polimorfizem CTLA4 rs4553808 statistično značilno povezan s tveganjem za nastanek azbestnih bolezni. Nosilci alela rs4553808 G so imeli manjše tveganje za razvoj plevralnih plakov in MM napram kontrolni skupini. Nosilci alela CTLA4 rs231775 G pa so imeli večje tveganje za razvoj MM napram skupini bolnikov s plevralnimi plaki. Druga pomembna ugotovitev naše študije je, da je polimorfizem CD274 rs2297136 povezan s preživetjem bolnikov z MM, zdravljenih s kemoterapijo. Nosilci alela rs2297136 A so imeli krajše preživetje do napredovanja bolezni ter krajše celokupno preživetje kot bolniki z normalnim genotipom. Nosilci alela T polimorfizma CTLA4 rs5742909 so imeli večjo verjetnost za dober odgovor na zdravljenje s kemoterapijo na osnovi cisplatina. Rezultati naše študije bi lahko pripomogli k boljšemu razumevanju nastanka in poteka bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu. Ugotavljanje prisotnosti genetskih polimorfizmov CD274 in CTLA4 pa bi lahko pripomoglo k personaliziranemu zdravljenju MM, tako s klasično kemoterapijo na osnovi cisplatina kot tudi z zaviralci imunskih kontrolnih točk.20242024-07-02 12:16:17Magistrsko delo/naloga159166VisID: 21901COBISS_ID: 201511171sl