Načrtovanje in sinteza C-1 substituiranih derivatov glukozamina kot zaviralcev encima MurAGoljevšček, Sara (Avtor) Frlan, Rok (Mentor) encim MurAN-acetilglukozaminodpornostpeptidoglikanprotibakterijske učinkovinePojav odpornosti bakterij na že odkrite protibakterijske učinkovine predstavlja vedno večji problem v zdravstvu, zato je razvoj novih učinkovin ključnega pomena pri boju z odpornostjo. Biosinteza peptidoglikana, ki je prisoten samo v bakterijski celični steni in je nujen za preživetje bakterij, je že dolgo tarča delovanja različnih protibakterijskih učinkovin. Še posebej zanimiva tarča so encimi Mur, ki sodelujejo v začetnih stopnjah biosinteze peptidoglikana, a je trenutno kot zaviralec omenjenih encimov na voljo le fosfomicin, zato ti encimi predstavljajo pomembno tarčo pri nadaljnjem razvoju protibakterijskih učinkovin. Namen magistrske naloge je bila sinteza zaviralcev encima MurA, pri čemer smo izhajali iz N-acetilglukozamina in poskušali pripraviti spojine z modifikacijami na mestu C-1, ki bi izkazovale dobro zaviralno delovanje na MurA v bakteriji Escherichia coli. Želeli smo čim bolj posnemati naravni substrat UDP-N-acetilglukozamin, tako da smo uporabili N-acetilglukozamin za ustrezno usmerjenost funkcionalnih skupin in lažje prehajanje bakterijske celične stene in s pripravo spojin z lipofilnimi fragmenti, ki bi se dobro vezale v aktivno mesto encima. Načrtovali smo sintezo osmih končnih spojin iz N-acetilglukozamina, kateremu smo najprej zaščitili vse hidroksilne skupine, razen skupine na mestu C-1. Na to mesto smo nato pripeli različne substituente. Med končnimi spojinami so imele tri spojine amidno vez in štiri spojine triazol, pri čemer sta imeli obe skupini vezane različne substituente. Dobljenim vmesnim produktom smo na koncu odstranili acetilne zaščitne skupine z bazično hidrolizo in dobili smo sedem končnih spojin, pri eni izmed spojin pa je bila hidroliza neuspešna in je nismo uspeli sintetizirati. Končnim spojinam smo tudi ovrednotili zaviralno aktivnost s pomočjo bioloških testov in od vseh spojin je imela spojina 5 rezidualno aktivnost 38 %, zato smo ji določili IC50, ki je znašal 502 μM. Z optimizacijo spojine 5 bi lahko prišli še korak bližje sintezi novega zaviralca encima MurA, zato pričakujemo, da bo imelo naše delo pomembno vlogo pri razvoju novih zaviralcev MurA in bo prispevalo k ustvarjanju novih protibakterijskih učinkovin, ki bodo delovale na odporne seve.20242024-06-01 08:45:06Magistrsko delo/naloga158274VisID: 104942sl