Sinteza in vrednotenje karbamoil fluoridnih zaviralcev in oksimskih reaktivatorjev butirilholin esterazeZorman, Maša (Avtor) Knez, Damijan (Mentor) Meden, Anže (Komentor) organofosfatioksimibutirilholin esterazapsevdoireverzibilni karbamatni zaviralcikarbamoil fluoridiOrganofosforjeve (OP) spojine predstavljajo veliko nevarnost tako v vojnih razmerah kot tudi za civilno prebivalstvo, saj povzročijo tudi do 3 milijone zastrupitev letno. Mednje na primer spadajo različni pesticidi ter živčni bojni strupi razreda G in V. Ti se kovalentno vežejo s katalitičnim Ser200 v človeški acetilholin esterazi in ireverzibilno zavrejo encimsko aktivnost, kar vodi v kopičenje acetilholina v sinapsah, holinergično krizo in na koncu smrt. Kmalu po izpostavljenosti OP je možno encim še reaktivirati z uporabo oksimskih reaktivatorjev – ti so močni nukleofili, ki so zmožni cepiti vezi P-O. V okviru magistrske naloge smo pripravili različne oksimske derivate, ki naj bi selektivno reaktivirali z OP-zavrto človeško butirilholin esterazo (hBChE). Spojini 3 in 5 sta izkazovali primerno afiniteto do hBChE, spojina 5 pa je bila sposobna reaktivirati hBChE, ki je bila zavrta s sarinom in VX. Dokaj visoko afiniteto do hBChE je pokazala spojina 18, neoksimski hidroksipiridinski derivat, ki bi lahko imel večjo sposobnost prehajanja krvno-možganske bariere ter reaktivacije holin esteraz v centralnem živčnem sistemu. Psevdo-ireverzibilni zaviralci holin esteraz karbamatnega tipa se med drugim uporabljajo za profilakso pred zastrupitvami z OP in za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Pripravili smo fokusirano knjižnico karbamoil fluoridov, ki namesto običajnih fenolov kot izstopajočo skupino vsebujejo fluorid. Sintetizirali smo jih iz sekundarnih aminov z uporabo novega postopka preko N-karbamoilimidazolov. Te spojine so večinoma neselektivno zavirale obe holin esterazi.20242024-04-24 08:45:04Magistrsko delo/naloga155926VisID: 104869sl