Vpliv zaviralcev proprotein subtilizin/keksin pretvarjajočega encima 9 (PCSK9) na lipidne subfrakcije, vnetje in arterijsko steno pri bolnikih z zgodnjo koronarno boleznijoRehberger Likozar, Andreja (Avtor) Šebeštjen, Miran (Mentor) lipoprotein (a)endotelijska funkcijaholesterol nizke gostotekoronarna bolezenaterosklerozahemostazazaviralci PCSK9enonukleotidni polimorfizmi v genu LPA rs10455872 in rs3798220KIV2 aminokislinske ponovitveLipoprotein(a) (Lp(a)) je pomemben dejavnik tveganja za koronarno bolezen ter prognostični napovednik pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS), ne glede na vrednosti holesterola nizke gostote (LDL, ang. »low density lipoprotein cholesterol«). Izsledki novejših raziskav so pokazali, da so zaviralci proproteina subtilizin/keksin pretvarjajočega encima 9 (PCSK9) zaenkrat edina zdravila, ki pomembno znižajo serumsko koncentracijo Lp(a) poleg znižanja holesterola LDL, kar je tudi njihova poglavitna lastnost. Nimamo pa podatkov o povezanosti med koncentracijo Lp(a) in genskimi polimorfizmi v genu LPA, kazalniki vnetja, hemostatskimi kazalniki, prizadetostjo arterijske funkcije in odzivom na zdravljenje z različnimi zaviralci PCSK9 pri bolnikih po AKS. Namen naše raziskave je bil proučiti povezanost lipidnih subfrakcij, vnetja in strukturno-funkcijskih lastnosti arterijske stene pri bolnikih s koronarno boleznijo, proučiti vpliv alirokumaba in evolokumaba na lipidne subfrakcije, vnetje in strukturno-funkcijske lastnosti arterijske stene pri bolnikih z zgodnjo koronarno aterosklerozo. Proučevali smo vpliv Lp(a) in genskih polimorfizmov v genu LPA za apolipoprotein(a) na strukturno-funkcijske lastnosti arterijske žilne stene pri preiskovancih s prvim AKS pred 55. letom starosti ter vpliv alirokumaba in evolokumaba na strukturno-funkcijske lastnosti arterijske žilne stene pri preiskovancih po AKS in s koncentracijo Lp(a) nad 1000 mg/L ali Lp(a) nad 600 mg/L in holesterolom LDL nad 2,6 mmol/L. V opazovalno, prospektivno in randomizirano raziskavo, ki je trajala 6 mesecev smo vključili 70 preiskovancev. S stopenjskim vključevanjem (ang. »step-wedge«) in randomizacijo smo zagotovili kontrolno skupino, ki je štela 31 preiskovancev. Vsem preiskovancem smo odvzeli vensko kri za laboratorijske preiskave in izmerili od endotelija odvisno vazodilatacijo brahialne arterije (FMD- ang. »flow-mediated dilatation«), ultrazvočno smo izmerili debelino kompleksa intime-medije (c-IMT- ang. »carotid intima–media thickness«) in togost arterijske žilne stene karotidnih arterij. Rezultati so pokazali, da so genotip GG polimorfizma rs10455872 in haplotipa AT ter GT gena LPA statistično pomembno povezani z vrednostmi Lp(a). Pri preiskovancih z genotipom GG smo beležili bistveno višje vrednosti Lp(a) v primerjavi s preiskovanci, ki so imeli genotip AG. Preiskovanci s haplotipom brez alela AT so imeli pomembno višje vrednosti Lp(a) v primerjavi z nosilci haplotipa z enim alelom ali haplotipa z dvema aleloma AT. Med proučevanimi genotipi/haplotipi in lastnostmi arterijske stene nismo ugotovili statistično pomembnih povezav. Vrednosti Lp(a) so pomembno korelirala tudi s številom KIV-2 ponovitev (r = -0,601; p <0,0001). V kontrolni skupini in skupini, ki je prejemala alirokumab nismo ugotovili statistično pomembnih sprememb v FMD medtem, ko smo v skupini, ki je prejemala evolokumab ugotovili pomembno povečanje FMD (od 11,2 % ±6,8 % do 14,1 % ±6,6 %; p<0,0001). V skupini z evolokumabom smo ugotovili statistično pomembno spremembo v c-IMT in hitrosti pulznega vala (PWV- ang. »pulse wave velocity«). Pri nekadilcih in preiskovancih brez sladkorne bolezni smo beležili pomembno izboljšanje FMD (p=0,003), c-IMT (p=0,027) in PWV (p=0,039) ne glede na to katero zdravilo so prejemali. V kontrolni skupini je bilo 9,7 % aktivnih kadilcev in 20 % diabetikov, v skupini z alirokumabom 25,7 % in 17,1 % ter v skupini z evolokumabom 11,8 % aktivnih kadilcev in 2,9 % diabetikov. V obeh zdravljenih skupinah smo ugotovili pomembno znižanje Lp(a) (alirokumab od 1445 mg/l (1231-1793) do 1219 mg/l (845-1709); evolokumab od 1372 mg/l (1021-1608) do 881 mg/l (800-1433); oba p<0,0001), apolipoproteina B (p<0,001), apolipoproteina A1 (alirokumab p=0,019; evolokumab p=0,028), holesterola LDL (alirokumab od 2,2±0,6 mmol/l do 0,8±0,6 mmol/l; evolokumab od 2,4±0,8 mmol/l do 0,9±0,9 mmol/l; oba p<0,0001) in skupnega holesterola (TC) (p<0,001). V linearnem regresijskem modelu je FMD ob začetku koreliral s starostjo ob prvem AKS, visoko občutljivim C-reaktivnim proteinom in adhezijskim proteinom vaskularnih celic 1 (VCAM1). c-IMT je pomembno koreliral s starostjo ob prvem AKS in Lp(a). PWV je pomembno koreliral s sistoličnim krvnim tlakom (ß=0,332; p=0,002), faktorjem tumorske nekroze alfa, interlevkinom-8. Po zdravljenju smo ugotovili značilno povezanost FMD s sistoličnim krvnim tlakom in VCAM1. PWV in c-IMT sta korelirala s starostjo in sistoličnim krvnim tlakom. Pred zdravljenjem z zaviralci PCSK9 so TC, holesterol LDL in trigliceridi pomembno korelirali s koncentracijo zaviralca s trombinom aktivirane fibrinolize (TAFI) in zaviralca aktivatorja plazminogena 1 (PAI-1). Koncentraciji TC in holesterola LDL sta korelirali s skupnim fibrinolitičnim potencialom. Koncentracija trigliceridov je povezana s koncentracijo interlevkina 6 in interlevkina 8. Nismo pa ugotovili korelacij med Lp(a) in vnetnimi ali hemostatskimi kazalci pred in po zdravljenju. Z našo raziskavo smo ugotovili, da so genotip GG polimorfizma rs10455872 ter haplotipi obeh polimorfizmov (rs10455872 in rs3798220) povezani s koncentracijo Lp(a) pri bolnikih v stabilni fazi po AKS in z zelo visokimi vrednostmi Lp(a). Povezav med genotipi ali haplotipi ter funkcionalnimi in morfološkimi lastnostmi arterijske stene nismo ugotovili. Prav tako nismo ugotovili povezav med koncentracijo Lp(a) ter funkcionalnimi in morfološkimi lastnostmi arterijske žilne stene. Dejavniki tveganja, kot sta kajenje in sladkorna bolezen, oslabijo delovanje alirokumaba in evolokumaba na funkcionalne in morfološke lastnosti arterijske stene. Lastnosti arterijske žilne stene so poleg starosti in arterijskega krvnega tlaka odvisne od koncentracije Lp(a) in vnetja pred zdravljenjem z zaviralci PCSK9. Po zdravljenju pa na lastnosti arterijske žilne stene vplivajo le starost in krvni tlak, od kazalnikov vnetja pa VCAM1. Kazalniki fibrinolize in vnetnih citokinov so povezani s koncentracijo holesterola LDL, ne pa s koncentracijo Lp(a) pred ali po zdravljenju z zaviralci PCSK9.20242024-04-24 07:15:56Doktorsko delo/naloga155896VisID: 26303sl