Uporaba bioloških in računalniških orodij za načrtovanje, testiranje in sintezo novih zaviralcev β-N-acetilglukozaminil transferazeBalsollier, Cyril (Avtor) Anderluh, Marko (Mentor) Pieters, Roland J. (Komentor) OGTO-GlcNAcylationmedicinska kemijaračunalniška kemijabiološki preskusibiokemijaorganska kemijaO-GlcNAcilacija je posttranslacijska modifikacija, ki se v celici pojavlja na serinskih in treoninskih ostankih beljakovin. Te aminokisline se modificirajo na svoji hidroksilni funkciji s priključitvijo ß-N-acetilglukozaminskega dela. To uravnavata dva encima O-GlcNAc transferaza (OGT), ki dodaja GlcNAc moeity na protein, in O-GlcNAcase (OGA). O-GlcNAcylation je vključen v številne biološke procese zaradi velike količine spremenjenih beljakovin in njegova disregulacija je bila označena kot pomemben korak pri degenerativnih boleznih, kot so rak, diabetes... Ker je OGT ključni del procesa O-GlcNAcylation, je potencialna terapevtska tarča, njegova inhibicija pa bo morda omogočila nove načine zdravljenja degenerativnih bolezni. V tej študiji raziskujemo nov način odkrivanja in ocenjevanja novih zaviralcev OGT. Po uvedbi testa za testiranje ligandov smo se ukvarjali z različnimi vidiki za izboljšanje obstoječih ali odkrivanje novih inhibitorjev OGT. Z uporabo računalniških orodij, kot je preskok med ogrodji, smo ugotovili, da je za posnemanje interakcije uridina z OGT potreben šestčleni obroč. V zadnjem poglavju poročamo o odkritju dveh novih družin inhibitorjev OGT z uporabo novega orodja za presejanje: Knjižnica kodiranja DNK. Sinteza majhnih knjižnic teh družin skupaj z našim biološkim testom in molekularnim modeliranjem je pokazala, da se ti dve novi družini vežeta na OGT po drugačnem mehanizmu kot dosedanji inhibitorji.20242024-04-08 11:08:40Doktorsko delo/naloga155602VisID: 26294sl