Sistemsko zdravljenje razsejanih gastrointestinalnih stromalnih tumorjev prilagojeno genotipizaciji tumorjaUnk, Mojca (Avtor) Jezeršek Novaković, Barbara (Mentor) gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)imatinibsekvenciranje naslednje generacije (NGS)tirozin kinazni zaviralci (TKI)divji tip (WT)Uvod: Gastrointestinalni stromalni tumorji (GIST) so najpogostejše mezenhimske neoplazme, ki prizadanejo prebavni trakt. Kljub vsemu predstavljajo manj kot en odstotek vseh malignomov prebavil in se uvrščajo med redke bolezni. Glavni dejavnik nastanka teh tumorjev, ne pa edini, so konstitutivne aktivirajoče mutacije protoonkogena KIT (KIT) in gena za receptor trombocitnega rastnega dejavnika A (PDGFRA). Te gonilne mutacije so prisotne pri 85–90% bolnikov z GIST in so medsebojno izključujoče. Prisotnost teh mutacij se je izkazala kot napovedni dejavnik odgovora na zdravljenje s tirozin kinaznimi inhibitorji (TKI) – imatinib, sunitinib, regorafenib, ripretinib, avapritinib, pri bolnikih z razsejanim GIST. Pred pričetkom sistemskega zdravljenja pri bolnikih z GIST je potrebno določiti gonilno mutacijo, da lahko napovemo odgovor na standardno zdravljenje s TKI. Pri 10–15% vseh GIST ne dokažemo aktivacijskih mutacij v KIT in PDGFRA – tedaj govorimo o KIT/PDGFRA divjega tipa (WT) GIST. Zanj je značilen slab odziv na TKI. Bolniki in metode: V raziskavo smo vključili 118 bolnikov z razsejanim KIT pozitivnim GIST, ki so v obdobju med januarjem 2002 in julijem 2020 pričeli z zdravljenjem na Onkološkem inštitutu v Ljubljani (OIL). S standardnima metodama reverzne transkripcije s polimerazno verižno reakcijo (RT-qPCR) in sekvenciranjem tumorske deoksiribonukleinske kisline (DNK) po Sangerju smo opredelili bolnike s KIT/PDGFRA/BRAF WT GIST. Le-te smo zatem dodatno opredelili s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS). Pri bolnikih smo zabeležili klinično-patološke značilnosti, molekularne značilnosti tumorja, podatke o datumu napredovanja bolezni in/ali smrti (kjer je do teh dogodkov prišlo) in datum zadnje kontrole. Rezultati: V raziskavi smo pri 43,6% bolnikov s KIT/PDGFRA/BRAF WT GIST, določeno z RT-qPCR in sekvenciranjem DNK po Sangerju, z metodo NGS dokazali, da so v resnici nosilci patogenih mutacij KIT/PDGFRA, in ti bolniki so tudi odgovorili na zdravljenje s TKI. Odstotek resnično KIT/PDGFRA WT GIST v raziskavi se je tako zmanjšal z začetnih 13,7%, določeno z RT-qPCR in sekvenciranjem DNK po Sangerju, na 3,4% določeno z NGS. Njihov izid zdravljenja je bil večinoma slab. Zaključek: Zanesljivost rezultatov RT-qPCR in neposrednega sekvenciranja DNK po Sangerju za opredelitev bolnikov s KIT/PDGFRA/BRAF WT GIST ni zadostna. Priporočamo, da NGS postane pogoj za odločitev o sistemskem zdravljenju vsaj pri tistih bolnikih, ki jih z RT-qPCR in sekvenciranjem DNK po Sangerju opredelimo kot KIT/PDGFRA/BRAF WT GIST.20242024-01-16 11:08:18Doktorsko delo/naloga153569VisID: 26232sl