Določanje različic v genih, ki povzročajo odpornost na tarčno zdravljenje kronične limfatične levkemijeMedvešček, Neža (Avtor) Podgornik, Helena (Mentor) Šućurović, Sandra (Komentor) kronična limfatična levkemijaibrutinibodpornostrazličiceNGSKronična limfatična levkemija (KLL) je najpogosteje diagnosticirana levkemija zahodnega sveta, povprečna starost bolnikov ob diagnozi pa presega 70 let. V splošnem se kaže kot razrast limfocitov B v krvi, kostnem mozgu in limfatičnih organih. KLL velja za neozdravljivo bolezen, njen potek pa je med bolniki zelo raznolik in močno povezan z njihovimi genetskimi in citogenetskimi značilnostmi. Bolniki sprva ne prejemajo zdravljenja in jih spremljamo do nastopa bolezenskih znakov. Klasično zdravljenje zajema kemoimunoterapijo oz. kombinacijo kemoterapevtikov (fludarabin, ciklofosfamid) in bioloških zdravil (rituksimab), vendar se bolniki z del(17p) ali različicami v genu TP53 slabo odzivajo na tovrstno zdravljenje. Tarčna zdravila ciljajo posamezne ključne molekule v celičnem signaliziranju in tako omejijo razrast levkemičnih celic. Za tarčno zdravljenje KLL uporabljamo zaviralce Brutonove tirozinske kinaze (BTK) (npr. ibrutinib, akalbrutinib), BCL- 2 (venetoklaks) in fosfatidilinositol 3-kinaze (PI3K) (idelalizib). Kljub veliki uspešnosti tarčnih učinkovin se pri določenem deležu bolnikov po nekaj letih pojavi odpornost na zdravljenje, kar je posledica različic, ki nastanejo v vezavnem mestu na tarčni beljakovini. Odpornost na ibrutinib najpogosteje povzročajo različice v genu BTK, sledijo pa ji različice v genu PLCG2, ki povzroča aktivacijo signalizacije tudi ob vezavi ibrutiniba. V magistrski nalogi smo v Specializiranem hematološkem laboratoriju Kliničnega oddelka za hematologijo Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani izvedli določanje različic v genih, ki povzročajo odpornost na tarčno zdravljenje KLL pri bolnikih, ki vsaj dve leti prejemajo ibrutinib. Vzorce smo zbrali po predhodni privolitvi in poučitvi bolnika, iz celic periferne krvi izolirali DNA in jo analizirali z metodo NGS. Pridobljene odčitke smo obdelali z ustrezno programsko opremo. Pri večini bolnikov smo odkrili različice, ki bodisi vplivajo na razvoj odpornosti na zdravljenje z ibrutinibom, bodisi predstavljajo neugoden klinični pomen. Pri 28, 6 % bolnikov smo odkrili različice v BTK, klinično pomembnih različic v genih PLCG2 in BCL2 pa nismo zaznali. Analizirali smo tudi gene, ki vplivajo na potek bolezni (TP53, NOTCH1, SF3B1), in pri dobri tretjini obravnavanih bolnikov odkrili različice v TP53, pri večini pa smo odkrili različice v genih NOTCH1 oz. SF3B1. Dokazali smo, da je določanje genskih različic, ki vplivajo na uspešnost zdravljenja in potek bolezni, smiselno in potrebno določati tudi med zdravljenjem oz. ob napredovanju bolezni.20232023-12-05 08:45:04Magistrsko delo/naloga152735VisID: 104648sl