Sinteza in vrednotenje knjižnice elektrofilnih fragmentov kot kovalentnih zaviralcev kaspaze 1Kemperle, Žiga (Avtor) Knez, Damijan (Mentor) Meden, Anže (Komentor) Alzheimerjeva bolezenmikroglijakaspaza-1kovalentni fragmentiAlzheimerjeva bolezen (AB) je nevrodegenerativna bolezen, pri kateri se pojavi postopna izguba spomina in poslabšanje kognitivnih funkcij. Poglavitni patološki znaki bolezni so plaki amiloida β (Aβ) in nevrofibrilarne pentlje, zelo pomembno vlogo pa ima tudi vnetje centralnega živčnega sistema – nevrovnetje. Prvi znak nevrovnetja je aktivacija mikroglije, kjer se pri provnetnem fenotipu M1 sproščajo citokini, ki aktivirajo sestavljanje inflamasoma NLRP3. Po aktivaciji inflamasoma NLRP3 se z odstranitvijo prodomene aktivira cisteinska provnetna kaspaza-1, ki cepi pro-IL-1β do njegove aktivne oblike IL-1β. Pri mišjih modelih AB farmakološko zaviranje kaspaze-1 preprečuje progresivno kopičenje plakov Aβ, zmanjšuje nevrovnetje in ohranja normalne koncentracije sinaptofizina v hipokampusu. Pri rešetanju knjižnice elektrofilnih fragmentov na UL FFA so bili odkriti trije zadetki kovalentnih bojnih glav – karbamoil fluorid, 1,3,4-oksatiazol-2-on ter imidazolid, ki so zavirali encimsko aktivnost kapsaze-1. V magistrski nalogi smo sintetizirali analoge dveh zadetkov – 1,3,4-oksatiazol-2-ona B ter karbamoil fluorida C, pri čemer smo spreminjali substituente na osnovnem ogrodju (substituenti na indolu pri analogih zadetka C) oziroma zamenjali fenilni obroč s furanom in njegovimi analogi (zadetek B). Dodatno smo na indolinu karbamoil fluoridno bojno glavo zamenjali še z nekaterimi drugimi, v literaturi opisanimi elektrofilnimi skupinami. Po postavitvi in optimizaciji sintezne poti smo uspeli pripraviti 23 spojin, za katere smo ovrednotili jakost zaviranja človeške kaspaze-1. Kaspazo-1 je zaviralo osem karbamoil fluoridov, preostali fragmenti so bili neaktivni. Na osnovi rezultatov lahko sklepamo, da je za zaviralno aktivnost ugodna predvsem prisotnost sterično majhnih 5- ali 6- substituentov (npr. fluor, nitro ali hidroksi), tolerirani pa so tudi estri acetata na mestu 3. Slednji predstavljajo tudi najboljše izhodišče za optimizacijo zaviralne aktivnosti in za rast fragmenta.20232023-10-22 07:45:04Magistrsko delo/naloga151840VisID: 103015sl