Vpliv sočasnega zaviranja katepsinov B in X z obstoječo kemoterapijo na funkcijske lastnosti tumorskih matičnih celicArko, Klara (Avtor) Mitrović, Ana (Mentor) Tumorske matične celicekatepsin Bkatepsin Xselektivni zaviralcikonvencionalna kemoterapijaOdpornost rakavih celic na konvencionalno kemoterapijo je ena glavnih težav pri zdravljenju raka, ki se odraža v ponovnem pojavu bolezni po zaključenem zdravljenju in nastanku agresivnih oblik raka, ki zmanjšujejo kakovost življenja in skrajšujejo življenjsko dobo pacientov z rakom. Pri kemorezistenci imajo pomembno vlogo tumorske matične celice (TMC), ki so intrinzično odporne na citostatike in preživijo kljub agresivnemu zdravljenju. Med drugim je pri TMC povečano izražanje cisteinskih katepsinov B in X, ki sta udeležena v številnih procesih, povezanih z nastankom in napredovanjem raka. Njuno povečano aktivnost pri raku lahko selektivno reguliramo s specifičnimi nizko molekularnimi zaviralci in preko njih vplivamo na funkcijske lastnosti TMC. V okviru magistrske naloge smo preverili vpliv zaviralcev katepsina B (nitroksolin) in X (spojina Z9) v kombinaciji s konvencionalno kemoterapijo (5-fluorouracil) na funkcijske lastnosti TMC. TMC smo izolirali iz treh celičnih linij raka dojke, ki se razlikujejo po vsebnosti celic s fenotipom TMC (MDA-MB-231, MCF-7 in MCF-10A neoT). Ovrednotili smo vpliv zaviralcev samostojno ali v kombinaciji s kemoterapevtikom na znotrajcelično in zunajcelično razgradnjo DQ-kolagena IV ter vpliv zaviralca katepsina B v kombinaciji s kemoterapevtikom na invazijo TMC. Dobljeni rezultati kažejo, da so zaviralci katepsinov B in X poleg diferenciranih tumorskih celic učinkoviti tudi proti TMC. Pokazali smo, da lahko z uporabo zaviralcev katepsinov zmanjšamo razgradnjo zunajceličnega matriksa TMC in njihovo invazijo. Pri tem rezultati kažejo tudi, da ima sočasno zaviranje katepsina B in X sinergističen učinek na zmanjšanje razgradnje ZCM tudi pri TMC. Nadalje smo pokazali, da lahko s sočasnim zaviranjem katepsinov v kombinaciji s konvencionalno kemoterapijo dosežemo dodatno zmanjšanje razgradnje ZCM in invazije TMC. Uporaba zaviralcev katepsinov B in X s svojim učinkom tudi na TMC tako predstavlja obetaven pristop za premagovanje omejitev obstoječe protitumorne terapije. S sočasno aplikacijo zaviralcev katepsina B in X z obstoječo kemoterapijo lahko tako povečamo učinkovitost obstoječe protitumorne terapije usmerjene proti TMC tudi v procesih, pri katerih so običajni kemoterapevtiki manj učinkoviti.20232023-10-15 07:45:05Magistrsko delo/naloga151666VisID: 102972sl