Proučevanje hitrosti razpada zdravilnih učinkovin za zdravljenje prehladnih obolenj v napitkih, pripravljenih za peroralno uporabo.Kavčnik, Andreja (Avtor) Plazl, Igor (Mentor) Trdan Lušin, Tina (Komentor) Kinetika razpadazdravilne farmacevtske učinkovinestabilnost pripravljenih napitkov/rekonstituiranih pripravkov peroralna uporabazdravljenje prehladnih obolenjtekočinska kromatografija visoke ločljivosti.Uspešen razvoj zdravila se začne pri temeljitem razumevanju kemijskih reakcij, zato smo se pri našem delu osredotočili na poznavanje razpadnih mehanizmov ter modeliranje reakcijskih hitrosti in aktivacijskih energij razpada zdravilnih učinkovin (ZU), ki se uporabljajo za zdravljenje prehladnih obolenj in se zaužijejo v obliki napitka. Pred načrtovanjem eksperimentalnega dela smo opravili pregled smernic za testiranje stabilnosti in predpisanih navodil uporabe trenutno dostopnih zdravil na trgu za zdravljenje prehladnih obolenj, ki so v obliki praška, zrnc ali šumečih tablet za pripravo napitka. V okviru magistrske naloge smo preučevali stabilnost rekonstituiranih raztopin naslednjih izdelkov: zdravilo A (ZU acetilcistein ), zdravilo B (ZU paracetamol in fenilefrin), zdravilo C (ZU paracetamol in askorbinska kislina) in zdravilo D (ZU acetilsalicilna kislina). Rekonstituirane raztopine smo pripravili skladno z navodili za uporabo, jih izpostavili različnim temperaturam in spremljali različne odzive v odvisnosti od časa in temperature. Opazovali smo spremembe v izgledu, pH, vsebnosti ZU in vsebnosti razkrojnih produktov. Naš glavni cilj je bil določiti stabilnost pripravljenih napitkov za zdravljenje prehladnih obolenj oz. določiti koliko časa po pripravi napitka je le ta še ustrezne kakovosti. Predpostavili smo prvo hipotezo, da bo najbolj kritičen in s tem odločilen parameter glede stabilnosti pripravljenih raztopin porast razpadnih produktov. Druga hipoteza pa je predpostavljala, da višja temperatura napitka vodi do slabše stabilnosti. Eksperimente smo načrtovali kot najslabše možne scenarije za vrednotenje stabilnosti in s tem določili najkrajši rok uporabe rekonstituiranih raztopin. Stabilnostne pogoje smo ustvarili tako, da smo vzorčnim raztopinam tekom vrednotenja stabilnosti vzdrževali konstantno temperaturo ter spremljali odzive v različnih časovnih točkah. Opazili smo, da pri izpostavljanju pripravljenih rekonstituiranih raztopin/suspenzij višjim temperaturam v odvisnosti od časa pri vseh testiranih pripravkih pride do padca vsebnosti zdravilnih učinkovin in pojava večjega števila in višjega nivoja razpadnih produktov. Z variiranjem temperaturnih pogojev, predvsem ob daljši časovni izpostavitvi smo dobili različne nivoje razpadnih produktov in vsebnosti ZU ter tako pridobili obsežen set podatkov za potrebo modeliranja poteka kemijskih reakcij. Na osnovi pridobljenih eksperimentalnih podatkov smo zgradili reakcijske modele s pomočjo programa Berkeley Madonna in tako potrdili naše hipoteze, da je skladnost pripravljenih napitkov s kriteriji odvisna predvsem od porasta razpadnih produktov ter da višja temperatura napitka vodi do krajšega roka uporabe rekonstituiranega napitka. Izkazalo pa se je, da je tudi vsebnost ZU kritični parameter za določanje stabilnosti po rekonstituciji. Predvsem pri zdravilu D, kjer je poleg porasta salicilne kisline, tudi padec vsebnosti acetilsalicilne kisline stabilnostno indikativen parameter, ki določa rok uporabe rekonstituiranega pripravka. Na osnovi kriterijev smernice ICH Q3B, smo napovedali rok uporabe rekonstituirane raztopine, če je le ta pripravljena pri sobni temperaturi. Od testiranih izdelkov je rekonstituirana raztopina najdlje stabilna v primeru zdravila A, kjer rok uporabe 11,7 ure po pripravi napitka definira porast neznane nečistoče. Naslednje je zdravilo C (5 ur), kjer naraščanje PAR-3-hydroxy nečistoče, definira stabilnost. Temu sledi zdravilo B, kjer napovedujemo stabilnost do 4,3 ur po pripravi napitka na osnovi porasta nečistoče PAR-3-hydroxy. In nazadnje še zdravilo D ki je po napovedih stabilen 150 minut po pripravi napitka, saj vsebnost hitro nastajajočega razkrojnega produkta salicilna kislina definira rok uporabe. Dognanja do katerih smo prišli, dokazujejo, da je moč razložiti tudi bolj kompleksne razpadne mehanizme. Glavni ključ pri razumevanju tematike je poglobljeno razumevanje razpadnih mehanizmov, ustrezen načrt izvedbe eksperimentalnega testiranja ter znanje modeliranja enačb hitrosti razpadnih reakcij. Naša dognanja bi lahko še bolj poglobili z nadaljevanjem raziskav kot npr. kako na stabilnost vpliva izpostavitev različnim pH vrednostim, če se napitek ne pripravi v vodi, ampak v kakšni drugi pijači (npr. pomarančni sok).20232023-09-26 09:00:00Magistrsko delo/naloga150955VisID: 16821COBISS_ID: 173185539sl