Sinteza in vrednotenje zaviralcev butirilholin esteraze s kumarinskim skeletomZaplatar, Valerija (Avtor) Pajk, Stane (Mentor) Knez, Damijan (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazazaviraleckumarinAlzheimerjeva bolezen (AB) je vrsta demence, ki prizadene razmišljanje, spomin in vedenje osebe. Gre za progresivno bolezen, ki se običajno razvija počasi in se s časom poslabšuje. Glavna značilnost razvoja AB je kopičenje nenormalnih beljakovinskih skupkov v možganih, imenovanih amiloidni plaki in nevrofibrilarne pentlje. Poleg teh dveh značilnosti AB imata pri razvoju bolezni velik vpliv tudi oksidativni stres in pomanjkanje acetilholina. Te spremembe vodijo v izgubo možganskega tkiva in zmanjšanja števila nevronov, zlasti v predelih možganov, ki so pomembni za spomin in preostale kognitivne funkcije. Za AB trenutno ni zdravila, ki bi pozdravilo bolezen, v klinični rabi pa so zdravilne učinkovine za lajšanje simptomov bolezni – zaviralci acetilholin esteraze (AChE) in butirilholin esteraze (BuChE). Aktivnost BuChE narašča progresivno z napredovanjem demence, medtem ko aktivnost AChE upada, zato lahko zaviranje BuChE na dolgi rok zagotovi dodatne koristi. Namen magistrske naloge je bil pripraviti fluorescenčno označene zaviralce BuChE, pri čemer smo kot osnovo izbrali zaviralce s triptofanskim skeletom. Omenjenemu zaviralcu smo želeli zamenjati triptofan z različnimi kumarini. Sinteza je bolj ali manj tekla po načrtih, kjer smo uspeli pripraviti dva zaviralca, katerima smo ovrednotili zaviralno aktivnost na BuChE z Ellmanovo metodo. Najmočnejši zaviralec je bila spojina 6, ki je hkrati zavirala tudi AChE, vendar sta obe pripravljeni spojini BuChE zavirali v mikromolarnem območju, medtem ko znani zaviralci zavirajo v nanomolarnem območju. Zaključimo lahko, da zamenjava triptofana s kumarinom neugodno vpliva na zaviralno aktivnost. Za pripravo fluorescenčno označenega zaviralca BuChE, bi bilo bolj ugodno uvesti na kakšno drugo mesto, ki ne zmoti vezave v aktivno mesto in predstavljajo izhodišče za nadaljnjo optimizacijo z namenom priprave fluorescenčnih sond, ki bodo selektivno prepoznale BuChE v enostavnih in vitro kot tudi v kompleksnejših in vivo sistemih.20232023-09-26 08:45:52Magistrsko delo/naloga150952VisID: 101640sl