Vpliv povečane fleksibilnosti disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov na zaviranje človeške DNA topoizomeraze IIαVojska, Sara (Avtor) Sollner Dolenc, Marija (Mentor) Perdih, Andrej (Komentor) rakava obolenjatopoizomeraza IIαfleksibilnost35-disubstituirani 124-oksadiazoliRak je kompleksna bolezen, povezana s spremembami genov, ki nadzorujejo rast in delitev celic. Pomembna vrsta zdravljenja je kemoterapija. Uveljavljena tarča citostatikov je človeška DNA topoizomeraza IIα (topo IIα), ki katalizira topološke spremembe molekule DNA. Zaviralci, ki jih delimo na klinično uporabne topoizomerazne strupe in katalitične zaviralce, onemogočijo celično delitev in tudi prepisovanje DNA pri izražanju genetske informacije ter tako zavrejo rast rakavih celic. Slabosti topoizomeraznih strupov, predvsem razvoj sekundarnih rakavih obolenj in kardiotoksičnost, sta vodila k nadaljnjemu razvoju varnejših in učinkovitejših učinkovin predvsem iz razreda katalitičnih zaviralcev. V magistrski nalogi smo poskušali optimizirati strukturo in s tem delovanje 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov, predstavniki katerih so že znani zaviralci topo IIα. S primerjavo vezavnega modela molekule bitiazola, ki deluje kot ATP-kompetitivni zaviralec topo IIα, in predhodno sintetiziranih spojin tega kemijskega razreda, smo med oksadiazolni in fenilni obroč na substitucijskem mestu 5 uvedli dodatno metilensko skupino, da bi spojine naredili strukturno podobnejše bitiazolom. Pri nekaterih spojinah smo drugi fenilni obroč, pripet na mestu 3 oksadiazola, substituirali še z metilno skupino. Uspešno smo sintetizirali 13 takšnih spojin. Testiranje zaviralne aktivnosti topo IIα z uporabo relaksacijskega testa je pokazalo, da uvedba metilenskega mostu vodi do neaktivnih spojin. Preverili smo še, ali je uvedba metilenskega mostu neugodna tudi pri analogih, ki vsebujejo strukturno sorodne heterocikle, kot je nosilni oksadiazol. Testirali smo štiri izbrane komercialne spojine in tudi te so bile neaktivne. S pomočjo molekulskega sidranja smo predpostavili, da je izguba aktivnosti pri fleksibilnejših oksadiazolih posledica bolj izražene neugodne entropijske spremembe, ki se zgodi, ko se ligand iz raztopine veže v ATP-vezavno mesto, v primerjavi z bolj rigidnimi oksadiazoli. Nadalje vsi oksadiazolni derivati tvorijo tudi manj interakcij in manj optimalno zapolnijo ATP-vezavno mesto kot molekula bitiazola. Z izvedeno optimizacijo nam ni uspelo izboljšati zaviralne aktivnosti 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov proti topo IIα. Kljub temu so pridobljene informacije nove serije pomembne za nadaljnji razvoj, saj nakazujejo potrebo po večjih strukturnih spremembah v obravnavanem kemijskem razredu, če bi želeli izboljšati zaviralno aktivnost proti topo IIα.20232023-09-22 08:45:02Magistrsko delo/naloga150737VisID: 101453sl