Opredelitev genetskih vzrokov hiperholesterolemije ter ugotavljanje povezav s kliničnimi značilnostmi pri otrocih in mladostnikihŠuštar, Urša (Avtor) Grošelj, Urh (Mentor) HiperholesterolemijaHolesterolDislipidemijaPediatrična populacijaGenetski vzroki za hiperholesterolemijoSekvenciranje naslednje generacijePoligenska hiperholesterolemiaUvod: V Sloveniji večina ljudi, ki trpijo za dedno obliko hiperholesterolemije, ni diagnosticirana niti ustrezno zdravljena. Zato je pomembno, da poznamo možne genetske vzroke in da vzpostavimo strategijo za zgodnje odkrivanje družinske hiperholesterolemije (DH) in drugih bolezni, ki se kažejo s povečanim nivojem holesterola v krvi. Hiperholesterolemija je lahko posledica variante v genih, povezanih z DH (APOB, LDLR ali PCSK9), drugo dislipidemijo ali pa je vzrok poligenski. V doktorski nalogi smo si kot cilj zadali pojasniti genetsko ozadje hipehrolesterolemije pri otrocih in mladostnikih iz naše populacije. Metode: V raziskavo smo vključili štiri različne skupine preiskovancev. Prva skupina je bila kohorta za evalvacijo presejalnega programa na DH ter ugotavljanje povezave med vrednostmi celokupnega holesterola (TC) in indeksom telesne mase (ITM), v kateri je bilo 3782 otrok. Druga skupina so bili otroci in mladostniki (n = 1598), ki smo jih genetsko testirali za gene, povezane z DH. Tretja skupina je bila kontrolna kohorta (n = 1732). Četrta skupina pa so bili kaskadno napoteni starši (n = 220). 424 otrokom in mladostnikom, ki so ustrezali postavljenim kriterijem, ter preiskovancem iz kontrolne kohorte smo sekvencirali celoten eksom. Pri kaskadno napotenih starših smo sekvencirali le tarčne regije z metodo sekvenciranja po Sangerju. Rezultati: Ugotovili smo, da je imelo 91,1 % otrok ob sistematskem pregledu pri 5 letih izmerjene vrednosti TC. Opazili smo šibko pozitivno korelacijo med vrednostmi njihovega TC in njihovim ITM-jem, vendar so ekstremni fentotipi pripadali otrokom z normalnim ITM-jem. Z genetskim testiranjem smo v kohorti otrok in mladostnikov s hiperholesterolemijo odkrili 395 otrok, ki so imeli prisotno patološko varianto, in 113 otrok, ki so imeli varianto neznanega kliničnega pomena (VUS, angl. variant of uncertain significance) v enem izmed genov, povezanih z DH. 4 izmed preiskovancev so bili homozigoti, 8 jih je bilo sestavljenih in dvojnih heterozigotov, preostali so bili heterozigoti. S širitvijo osnovnega panela na 15 dodatnih genov smo patološke variante in VUS-e našli še pri 73 preiskovancih. 4 izmed preiskovancev so bili homozigoti, 5 preiskovancev je bilo dvojnih heterozigotov, preostalih 64 pa heterozigotov. S širitvijo panela na 283 genov smo vzročno variatno potrdili pri 5 preiskovancih. Ugotovili smo, da obstaja statistično značilna razlika med preiskovanci in negativno kohorto pri izračunu bremena za poligensko hiperholesterolemijo. Z asociacijsko študijo za redke variante na ravni celotnega eksoma smo odkrili 4 kandidatne gene, ki bi lahko bili povezani z višjimi vrednostmi holesterola: TTC17, NRXN3, RAD51B in PRKCD. 74,5 % testiranih staršev je bilo pozitivnih na družinsko varianto. Zaključki: Univerzalni presejalni program predšolskih otrok na hiperholesterolemijo se je izkazal za učinkovitega pri odkrivanju otrok in njihovih staršev z DH. Sočasno pa smo na tak način odkrili tudi bolnike z redkimi dislipidemijami in opredelili breme poligenske hiperholesterolemije v naši populaciji ter identificirali 4 nove kandidatne gene, ki bi lahko bili povezani s hiperholesterolemijo.20232023-09-21 07:15:52Doktorsko delo/naloga150582VisID: 24848sl