Vpliv celic žilja na odpornost celic glioblastoma na kemoterapijoKolenc Milavec, Tina (Avtor) BREZNIK, BARBARA (Mentor) glioblastomske matične celiceinvazijacelice žiljapleriksafortemozolomidGlioblastom kljub agresivnemu zdravljenju in številnim raziskavam v smeri novih načinov spopadanja s to boleznijo ostaja eden izmed najsmrtonosnejših primarnih rakov. Danes vemo, da so za razvoj tumorja in odpornost na klasično terapijo odgovorne rakave matične celice (GSC). Pri ohranjanju lastnosti GSC ima ključno vlogo tumorsko mikrookolje, zato se te v tkivu nahajajo na točno določenih področjih ob žilah in jih imenujemo perivaskularne niše glioblastomskih matičnih celic, ki zagotavljajo ustrezne pogoje za preživetje. V mikrookolju glioblastoma so za rakave matične celice pomembne celice žilja, ki preko izločanja molekul, kot so kemokini in dušikov oksid, spodbujajo rast tumorja in povečujejo odpornost GSC na terapijo. Za iskanje novih tarč za zdravljenje glioblastoma, ki dandanes še vedno temelji na klasični terapiji, je ključno poznavanje biologije niše in interakcij med GSC in celicami žilja. V okviru te magistrske naloge smo zato želeli preučiti interakcije med GSC in celicami žilja v perivaskularni niši in vpliv kemoterapije na te interakcije, pa tudi na lastnosti samih GSC. V ta namen smo postavili in vitro model perivaskularne niše in z uporabo pleriksaforja, ki zavira kemokinsko signalno pot SDF-1α/CXCR4, ter L-NAME, ki inhibira signalno pot sintaze NO, skušali odkriti dejavnike, ki prispevajo k invaziji GSC v perivaskularno nišo, ter ugotoviti, ali te signalne poti vplivajo na fenotip GSC. Ugotovili smo, da imajo tako endotelijske kot tudi gladkomišične celice močan kemotaktični učinek na GSC. Pokazali smo, da je za kemotakso GSC k endotelijskim celicam in v periarteriolarno nišo ključna signalna pot SDF-1α/CXCR4, saj je antagonist CXCR4 pleriksafor zmanjšal invazijo GSC v nišo. Po drugi strani inhibitor sintaze NO (L-NAME) na invazijo GSC v perivaskularno nišo ni imel vpliva. Kemoterapevtik temozolomid ne vpliva na invazijo samih GSC, inhibira pa invazijo GSC v perivaskularno nišo. Dodatno smo ugotovili, da blokada poti SDF-1α/CXCR4 sproži diferenciacijo GSC in da začnejo GSC pod vplivom gladkomišičnih celic pridobivati astrocitom podoben fenotip. Rezultati magistrske naloge dajejo nov vpogled v razumevanje odpornosti glioblastoma na zdravljenje in izpostavijo signalno pot SDF-1α/CXCR4 kot tarčo za zaviranje prehoda GSC v perivaskularne niše. Z uporabo inhibitorjev te signalne poti, kamor sodi tudi pleriksafor, bi lahko zmanjšali delež glioblastomskih celic, ki se nahajajo v nišah in s tem povečali dovzetnost GSC na terapijo.20232023-06-21 09:00:00Magistrsko delo/naloga147037VisID: 21990COBISS_ID: 159783171sl