Zaščitni in škodljivi učinki aripiprazola in olanzapina v celičnih modelih jeterPirc Marolt, Tinkara (Avtor) Milisav, Irina (Mentor) aripiprazololanzapinjetrne celiceviabilnostcitotoksičnostapoptozaproteasomska aktivnostavtofagijametabolizem mitohondrijevantioksidativni odzivoksidativni stresAripiprazol (ARI) in olanzapin (OLA) sta pogosto uporabljena atipična antipsihotika s številnimi prednostmi pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne motnje. Oba antipsihotika izkazujeta zaščitno delovanje, vendar so ob dolgotrajni terapiji zlasti problematične metabolne komplikacije, katerih vzroki so slabo poznani in bi jih potencialno lahko povezali z nepravilnim delovanjem jeter. Jetra so namreč osrednji organ presnove in detoksikacije obeh antipsihotikov, zato bi lahko motene celične funkcije bistveno pripomogle k razvoju opaženih učinkov. Namen dela je bil raziskati morebitne škodljive in zaščitne učinke ARI in OLA v celičnih modelih jeter. Proučili smo odziv celic na kratkotrajne in dolgotrajne tretmaje z izbranima antipsihotikoma ter vpliv zunanjega vira oksidativnega stresa. ARI je za jetrne celice bolj citotoksičen v primerjavi z OLA. OLA namreč ne izkazuje neposrednega citotoksičnega vpliva na jetrne celice niti po večtedenski izpostavitvi, medtem ko je učinek ARI takojšen, in sicer v obliki mitohondrijske hiperpolarizacije. Mitohondrijska hiperpolarizacija znatno upočasni celični metabolizem in delitev celic ter vodi v trajno povečan oksidativni stres. Prav ta pa bi lahko hkrati imel znaten prispevek k zaščitnemu delovanju ARI proti zunanjemu viru oksidativnega stresa, saj morajo celice vseskozi vzdrževati visok nivo antioksidativne obrambe. Zaščitni učinek ARI vsaj deloma poteka preko antioksidativnih encimov po dolgotrajni izpostavitvi in ni neposredno povezan z uravnavanjem apoptoze, avtofagije in proteasoma. ARI ščiti celice Fao in primarne hepatocite, medtem ko smo zaščitni učinek OLA opazili zgolj v kratkotrajnih poskusih na primarnih hepatocitih. Dolgotrajna izpostavitev celic antipsihotikoma je bistveno pripomogla k relevantnosti raziskave, saj je razkrila učinke, ki jih zgolj s kratkotrajnimi tretmaji ne bi uspeli zaznati. Predstavljen celični model kronične izpostavitve antipsihotikom torej bolje odraža delovanje učinkovin v ravnotežnem stanju in je potencialno uporaben tudi pri proučevanju drugih zdravil s predvidenimi dolgotrajnimi terapijami.20232023-04-20 07:15:13Doktorsko delo/naloga145379VisID: 23422sl