Kritični parametri sproščanja modelne zdravilne učinkovine iz hidrofilnih ogrodnih tablet na osnovi hipromelozeKošir, Darjan (Avtor) Vrečer, Franc (Mentor) zdravilne učinkovinepodaljšano sproščanjedostavni sistemiogrodne tabletehidrofilne ogrodne tabletetablete s prirejenim sproščanjemhipromelozafizikalno-kemijske lastnostidisertacijeHidrofilne ogrodne tablete na osnovi hipromeloze predstavljajo enega izmed najpogosteje uporabljenih dostavnih sistemov za doseganje podaljšanega sproščanja ZU. Bolniki izkazujejo boljšo sprejemljivost jemanja zdravil s podaljšanim sproščanjem na račun manj pogostih odmerjanj. Ključni kritični atribut kakovosti (CQA) tablet s podaljšanim sproščanjem je profil sproščanja, saj je neposredno povezan z varnostjo, kakovostjo in učinkovitostjo zdravil. Zaradi tega moramo imeti v proizvodnji in kontoli kakovosti kontrolno strategijo za dokazovanje ustreznega sproščanja na vsaki izdelani seriji tablet kot končni specifikacijski parameter. Vpliv na sproščanje moramo preučiti že v fazi razvoja zdravila s pristopom načrtovanja kakovosti (QbD), kjer moramo najprej identificirati kritične atribute materialov (CMA) za razvoj formulacije ter kritične procesne parametre (CPP) pri razvoju tehnološkega postopka. Identifikacijo CMA in CPP ter njihov vpliv preverimo z ustreznim sistematičnim pristopom načrtovanja eksperimentov (DoE) ter primerno statistično obdelavo podatkov. Na podlagi teh rezultatov določimo tudi specifikacijske meje za CMA ter tehnološke meje za CPP, da bomo v proizvodnem merilu lahko proizvajali izdelek, ki bo ustrezal končni specifikaciji in zahtevam za varnost, učinkovitost in kakovost. Vzporedno moramo razviti tudi primerno kontrolno strategijo (analitsko metodo), s katero bomo preverjali ustreznost sproščanja ZU iz hidrofilnih ogrodnih tablet. Pri pregledu literature smo ugotovili, da je znanstvenih objav o ogrodnih tabletah na osnovi hipromeloze veliko. Pri vseh teh številnih objavah pa smo pogrešali celovit in sistematičen pristop določevanja vplivov fizikalno-kemijskih lastnosti hipromeloze, izbire tehnološkega postopka ter procesnih parametrov na profil sproščanja. Zato je bil naš namen doktorske disertacije ravno to – preveriti vse naštete vplive in jih povezati v zaključeno celoto. Pri tem smo v cwlotnwm eksperimentalnem delu uporabili enako sestavo tablet, ki je vključevala hipromelozo tipa 2208 (HPMC K4M), ter karvedilol kot slabo topno modelno ZU, zato se ves nadaljnji tekst nanaša izključno na našo izbrano formulacijo. V našem eksperimentalnem delu smo se najprej osredotočili na metodo direktnega tabletiranja (DC), kjer smo preverili, kako fizikalno-kemijske lastnosti oziroma s funkcionalnostjo povezane lastnosti (FRC) hipromeloze vplivajo na sproščanje karvedilola. Preučevali smo naslednje FRC parametre hipromeloz: velikost delcev, stopnja substitucije in viskoznost. Uporabili smo osem različnih serij hipormeloz, ki so tvorile ustrezno velik eksperimentalni prostor študij za FRC parametrov. S primerjavo najhitrejšega in najpočasnejšega profila smo dokazali, da sta si profila signifikantno različna (faktor primerljivosti – f2 = 46.7). Rezultate sproščanj smo statistično obdelali, tako da smo za vsako časovno točko kreirali dva modela – enega z metodo multiple linearne regresije (MLR) in enega z metodo delnih najmanjših kvadratov (PLSR). Tako MLR kot PLSR modeli imajo dobro napovedno moč, kar smo dokazali z več statističnimi metodami, hkrati pa smo ujemanje modelov validirali z dodatnimi tremi serijami hipromeloze, ki niso bile vključene v kreiranje modelov. Pri primerjavi rezultatov generiranih modelov se je izkazalo, da so PLSR modeli bolj primerni od MLR modelov. V prvem delu profila sproščanja (do 5. ure) ima dominanti vpliv na sproščanje velikost delcev hipromeloze. Večji kot so delci, hitrejše je sproščanje, kar si razlagamo z manjšo kontaktno površino večjih delcev in s tem počasnejšim nabrekanjem ter posledično hitrejšo difuzijo ZU iz tablete. Stopnja hidroksipropoksi substitucije (%HP) postane signifikantno pomemben parameter (višje vrednosti %HP zvišajo profil sproščanja) po približno 5. uri, ko dominantni vpliv velikosti delcev upade in ima do zaključka sproščanja največji vpliv na profil sproščanja. To podpirajo tudi rezultati za navidezno viskoznost, ki postane pomembna pri približno 7. urah sproščanja. Višje vrednosti navidezne viskoznosti pričakovano znižajo hitrost sproščanja. Hidrofilne ogrodne tablete lahko izdelamo s pomočjo različnih metod aglomeracije. Da bi preučili vpliv različnih metod aglomeracij na profil sproščanja, smo v naslednjem sklopu eksperimentov smo izdelali tablete z metodama suhega granuliranja t.j. briketiranje (DGS) in kompaktiranje (DGRC), z metodama vlažnega granuliranja t.j. granuliranje v hitrovrtečem mešalniku (HS) in vrtinčnoslojnem granulatorju (FBD) ter direktnega tabletiranja (DC). Vrednotili smo naslednje CQA-je zmesi za tabletiranje: pretočni čas, nasipni kot, nasipni in stresalni volumen, Carr-ov inedeks, Huasnerjevo razmerje, distribucija velikosti delcev (PSD), kompresibilnost (Heckel-ov model), kompaktibilnost ter naslednje CQA-je tablet: poroznost, profil sproščanja in analiza teksture gela. Zmesi za tabletiranje, izdelane z metodama vlažnega granuliranja, izkazujejo boljše pretočne in stisljivostne lastnosti kot zmesi za tabletiranje, izdelane z metodama suhega granuliranja. Od proizvodnih metod je najmanj primerna metoda DC, saj ima zmes za tabletiranje, izdelana z DC, najslabše pretočne lastnosti in prav tako najslabše kompresibilnostne ter kompaktibilnsotne lastnosti. Izbira metode granuliranja pomembno vpliva na tvorbo gelskega sloja in profil sproščanja iz končnih hidorfilnih ogrodnih tablet, kar posledično vodi tudi v signifikantno različne profile sproščanja med HS in DC (f2 = 44.8) ter med HS in DGRC (f2 = 48.3). Izbira metode granuliranja ima največji vpliv na profil sproščanja. Tablete, izdelane z metodo DC, izkazujejo najhitrejši profil sproščanja. Sledijo jim tablete, izdelane s suhim granuliranjem, in nato še tablete, izdelane z vlažnim granuliranjem. Ugotovili smo, da sta PSD granulata in poroznost tablet sta pomembna faktorja, ki vplivata na razlike v profilih sproščanja. Nazadnje smo se osredotočili na proces vlažnega granuliranja. S spreminjanjem procesnih parametrov granuliranja in tabletiranja (količina vode kot granulirne tekočine in tip šobe pri granuliranju ter trdnost tablet pri tabletiranja) smo preučevali njihov vpliv na profil sproščanja karvedilola. Izvedli smo eksperimentalni rezultate statistično ovrednotili rezultate s PLS modeliranjem. V eksperimentalni načrt zadnjega dela naloge smo vključili še vpliv izbranih fizikalno-kemijskih lastnosti hipromelozet.j. stopnje substitucije, navidezne viskoznosti in porazdelitve velikosti delcev hipromeloze. Dodatno smo kot neodvisno spremenljivko v eksperimentalni načrt vključili tudi porazdelitev velikosti granul. Rezultati PLS analize kažejo, da imajo količina vode in tip šobe pri granuliranju ter trdnost tablet večji vpliv na sproščanje kot fizikalno-kemijske lastnosti hipromeloze. Pri primerjavi profilov sproščanja smo tako dobili tudi signifikantno razlikovanje (najnižji f2 =41.1), kadar smo uporabili različne nivoje faktorjev procesnih parametrov ob isti vgrajeni seriji hipromeloze. Tip šobe in količina vode vplivata na gostoto in poroznost granul, kar se odrazi tudi na porazdelitvi velikosti granul. S PLS modeliranjem smo ugotovili, da večji delež frakcije granul z velikostjo nad 500 μm upočasni hitrost profila sproščanja, večji delež frakcije granul z velikostjo pod 500 μm pa hitrost profila sproščanja zviša. Ugotovili smo torej, da preko izvedbe procesa granuliranja vplivamo na lastnost granul, te pa imajo nato nadaljnji vpliv na profil sproščanja. Trdnost tablet je prav tako pomemben faktor, ki vpliva na sproščanje karvedilola. Rezultati eksperimentalnega dela doktorske disertacije prikazujejo celovit in sistematičen pristop k razumevanju vplivov fizikalno-kemijskih lastnosti hipromeloze, izbire tehnološkega postopka in procesnih parametrov na profil sproščanja hidrofilnih ogrodnih tablet na osnovi hipromeloze. Kot inovativen način preverjanja vplivov smo uporabili multivariantne statistične metode, kjer smo za vsako posamezno časovno točko kreirali svoj model in tako dobili vpogled, kako se ti vplivi dinamično spreminjajo skozi celotno časovno skalo profila sproščanja. To nam omogoča boljše razumevanje procesov v hidrofilnih ogrodnih tabletah. [D. Košir]20172023-01-12 10:51:56Doktorska disertacija143795UDK: 615.453.015(043.3)COBISS_ID: 292800768sl