Načrtovanje, sinteza in vrednotenje novih zaviralcev holin-esterazKošak, Urban (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) nevrodegenerativne bolezniAlzheimerjeva bolezenzdravljenjezaviralci holin-esteraznačrtovanjesintezavrednotenjedisertacijeAlzheimerjeva bolezen je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen možganov. Vzroki za nastanek te bolezni še niso znani, je pa znano, da kopičenje amiloidni proteina β, proteina tau in oksidativni stres v možganih povzročijo odmiranje nevronov in propadanje sinaps. Ta nevrodegeneracija je najizrazitejša v holinergičnem živčno-prenašalnem sistemu. Posledica tega je zmanjšana koncentracija živčnega prenašalca acetilholina v možganih, kar povzroči motnje spomina, ki so značilne za bolnike z Alzheimerjevo boleznijo. Trenutno zdravljenje ali preprečevanje te bolezni ni mogoče in bolnikom so na voljo le štiri učinkovine za lajšanje simptomov. Holin-esterazi acetilholin-esteraza in butirilholin-esteraza prekineta holinergični živčni prenos v možganih tako, da katalizirata hidrolizo acetilholina. V možganih zdravih odraslih je acetilholin-esteraza odgovorna za 80%, butirilholin-esteraza pa za 20% holin-esterazne encimske aktivnosti. Z napredovanjem bolezni se encimska aktivnost acetilholin-esteraze zmanjšuje, butirilholin-esteraze pa povečuje. Tri od štirih učinkovin za lajšanje simptomov Alzheimerjeve bolezni so zaviralci holin-esteraz: selektivna zaviralca acetilholin-esteraze donepezil in galantamin ter zaviralec acetilholin-esteraze in butirilholin-esteraze rivastigmin. Te učinkovine imajo, zaradi zaviranja acetilholin-esteraze, številne slabosti (neželeni učinki zaradi zaviranja acetilholin-esteraze v perifernem živčnem sistemu in s tem povezan omejen odmerek ter neučinkovitost v poznih stadijih bolezni), katerim se da izogniti s selektivnim zaviranjem butirilholin-esteraze. Načrtovali, sintetizirali in ovrednotili smo obsežno serijo novih selektivnih reverzibilnih zaviralcev butirilholin-esteraze: sulfonamidne in N-propargilpiperidinske derivate spojine zadetka 1 (IC50 = 21,3 nM) in določili odnos med njihovo strukturo in delovanjem. Za sintezo ključih intermediatov v sintezni poti do načrtovanih zaviralcev smo razvili splošni in enostavni sintezni postopek. Sulfonamidni derivat 2 (IC50 = 4,9 nM) je obetavna spojini za nadaljnji predklinični razvoj. Spojina ni citotoksična in ščiti živčne celice pred strupenimi amiloidnega proteina β. Zavira butirilholin-esterazo v rezinah podganjih možganov in prehaja v možgane podgan po intraperitonealni aplikaciji. Dokazali smo, da spojina 2 izboljša spomin, kognitivne funkcije in učne sposobnosti miši v bolezenskem modelu zmanjšane holinergične aktivnosti pri Alzheimerjevi bolezni. V možganih bolnikov je povišana encimska aktivnost monoaminske oksidaze B. Produkti, ki nastanejo pri reakciji, ki jo katalizira ta encim, prispevajo k oksidativnemu stresu in nevrodegeneraciji pri Alzheimerjevi bolezni. Trije N-propargilpiperidnski derivati spojine zadetka 1 poleg butirilholin-esteraze zavirajo tudi monoaminsko oksidazo B. Zaviralec obeh encimov z nevroprotektivnim delovanjem (N-propargilpiperidin 6) je spojina vodnica za načrtovanje novih spojin z delovanjem na več tarč. V doktorski disertaciji predstavljamo, da smo s sistematičnimi spremembami strukture spojine zadetka 1 prišli do (i) obetavne spojine za nadaljni predklinični razvoj, (ii) štirih kristalnih struktur kompleksov butirilholin-esteraz z zaviralci, (iii) ortogonalno zaščitenih intermediatov za sintezo novih zaviralcev in (iv) spojine vodnice kot izhodišča za načrtovanje novih spojin z delovanjem na več tarč.[U. Košak]20162023-01-11 12:51:15Doktorsko delo/naloga143764UDK: 615.21:616.894(043.3)COBISS_ID: 285373184sl