Razvoj orodij za optimizacijo peroralnega odmerka etopozida pri zdravljenju bolnikov z drobnoceličnim pljučnim rakomRežonja, Renata (Avtor) Mrhar, Aleš (Mentor) Čufer, Tanja (Komentor) drobnocelični pljučni rakkemoterapijacitostatikietopozidperoralna aplikacijaodmerkioptimizacijafarmakokinetikaplazemska koncentracijaCitostatik etopozid se v kombinaciji s cisplatinom ali karboplatinom uporablja kot prvi izbor zdravljenja drobnoceličnega pljučnega raka (SCLC). Zanj je značilna intra- in interindividualno variabilna farmakokinetika, ki vodi v nepredvidljivo varnost in učinkovitost. Variabilnost je še posebej izrazita pri peroralnem (p.o.) načinu aplikacije zdravila, zato se v praksi večinoma uporablja intravenska (i.v.) oblika. Vendar pa ima p.o. aplikacija v primerjavi z i.v. številne prednosti tako z vidika bolnika kakor tudi z vidika optimizacije stroškov zdravljenja. S tem razlogom smo se odločili optimizirati p.o. odmerek etopozida, ki je tako kot i.v. trenutno prilagojen bolniku samo na podlagi telesne površine. Dela smo se lotili s pregledom literature glede dejavnikov, ki vplivajo na obseg absorpcije etopozida in možnosti za izboljšanje le-te. Ugotovili smo, da na farmakokinetiko etopozida vplivajo genetski (encimi CYP450 in UGT, membranski ABC transporterji), fiziološki (starost, hepatocelularni karcinom, ciroza jeter) in okoljski dejavniki (farmakokinetične interakcije, slaba topnost v vodi, kemijska nestabilnost v fizioloških tekočinah). Možnosti za izboljšanje obsega absorpcije etopozida so uporaba sočasnih zdravil, ki preko farmakokinetičnih interakcij vplivajo na obseg absorpcije etopozida, razvoj dostavnih sistemov, ki omogočajo hitro raztapljanje učinkovine v zgornjem gastrointestinalnem traktu ali omogočajo sproščanje učinkovine v kolonu, farmacevtske oblike, ki povečajo hitrost raztapljanja (npr. samoemulgirajoči sistemi s fosfolipidnimi delci ali nanolipidni delci), uporaba bolj vodotopne oblike etopozida (etopozid fosfata) ali ocenjevanje individualnih farmakokinetičnih parametrov. Odločili smo se, da bomo odmerek etopozida poskušali optimizirati z Bayesovim ocenjevanjem individualnih farmakokinetičnih parametrov za kar je potreben populacijski farmakokinetični model. Za razvoj populacijskega farmakokinetičnega modela smo potrebovali podatek o koncentracijah etopozida po znanem odmerku, zato je bilo potrebno izvesti farmakokinetično študijo in določiti plazemske koncentracije etopozida. Študijo smo pričeli z razvojem protokola, v katerem smo med drugim določili, da bo bolnik v prvem krogu zdravljenja dobil etopozid i.v., v vseh ostalih krogih pa p.o. Pred pričetkom študije smo razvili analizno metodo za določanje koncentracij etopozida v plazmi. Po tej metodi smo tekom študije rutinsko analizirali več kot 600 vzorcev bolnikov s SCLC. Dodatno smo razvili analizno metodo za določanje koncentracije etopozida v posušenem krvnem madežu (DBS). Ta metoda je bolniku prijaznejša in omogoča enostavnejšo obdelavo vzorca. S primerjavo koncentracij etopozida v plazmi in posušenem krvnem madežu pri nekaterih bolnikih smo ugotovili, da so ob upoštevanju hematokrita (Hct) [CPL=CDBS/(1-Hct)] koncentracije etopozida v posušenem krvnem madežu primerljive plazemskim koncentracijam etopozida in je zato lahko metoda določanja koncentracij v posušenem krvnem madežu alternativa metodi določanja plazemskih koncentracij etopozida (hipoteza št. 1). Želeli smo preveriti kateri (literaturno ugotovljeni) dejavniki vplivajo na plazemske koncentracije etopozida. Za ta namen smo določili izbrane polimorfizme v genu MDR1, ki bi teoretično lahko vplivali na farmakokinetiko etopozida. Dodatno smo na podlagi bolnišnične dokumentacije pridobili še demografske podatke bolnikov, rezultate biokemijskih preiskav in podatke o farmakoterapiji. Vpliv vseh teh dejavnikov smo preverili s populacijskim farmakokinetičnim modelom, ki smo ga razvili v programu NONMEM. Ugotovili smo, da izmed vseh testiranih spremenljivk na farmakokinetiko etopozida značilno vplivajo lastnosti bolnika in sočasno aplicirana zdravila, medtem ko vpliv genetskih dejavnikov ni bil značilen (hipoteza št. 2). Te dejavnike smo kot spremenljivke vključili v končni farmakokinetični model. Z uporabo končnega modela smo določili tudi izpostavljenost (površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo, AUC) in variabilnost AUC etopozida med bolniki in med posameznimi krogi zdravljenja po obeh načinih aplikacije. Peroralna aplikacija je v primerjavi z intravensko izkazovala slabše možnosti za učinkovitost zdravljenja (manjši odstotek bolnikov z AUC >254,8 mgh/L). Celokupna variabilnost kakor tudi interindividualna variabilnost in variabilnost med krogi zdravljenja je bila po p.o. aplikaciji etopozida višja (hipoteza št. 3). Preverili smo ali se varnost in učinkovitost zdravljenja po p.o. in i.v. aplikaciji etopozida razlikujeta. Neželene učinke v p.o. krogih smo primerjali s tistimi v i.v. krogih. Rezultate učinkovitosti, t.j. odgovora na zdravljenje, preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja v naši študiji smo primerjali z literaturnimi rezultati po i.v. aplikaciji. Varnost in učinkovitost se po i.v. in p.o. aplikaciji nista razlikovali (hipoteza 4). So pa rezultati naše študije pokazali, da je delež febrilne nevtropenije (FN) sicer v skladu z literaturnimi podatki (10‒20%), vendar ob razmeroma pogostejši uporabi rastnih dejavnikov za nevtrofilce (G-CSF) kot priporočajo smernice. Ugotovili smo presenetljivo velik delež nevtropenij po prvem krogu zdravljenja, kar je zahtevalo pogosto uporabo sekundarne profilakse z G-CSF. Stopnja in/ali pogostost nevtropenije pa bi bila verjetno še višja, če bi dodatano preverjali krvno sliko v času, ko je nivo nevtrofilcev najnižji. Ugotovili smo tudi, da obstaja povezava med višino plazemske koncentracije etopozida in težo nevtropenije (hipoteza 5); najvišje koncentracije smo opazili pri bolnikih s FN in najnižje pri bolnikih, pri katerih nismo zabeležili nevtropenije. Pokazali smo, da z izvedbo ustrezno zasnovane klinične študije, razvojem in uporabo ustrezne metode za določevanje etopozida v plazmi in razvojem ustreznega farmakokinetičnega modela lahko optimiziramo zdravljenje s p.o. etopozidom (hipoteza št. 6). Ugotovili smo sicer, da je z vidika farmakokinetične variabilnosti in boljših možnosti za učinkovito zdravljenje boljša i.v. aplikacija, vendar je tako pri i.v. kot pri p.o. načinu dajanja etopozida priporočljiva optimizacija odmerka glede na bolnikovo ledvično funkcijo in upoštevanje dejstva, da je obseg absorpcije po peroralnem dajanju v povprečju 40%. Peroralno zdravljenje ob upoštevanju obsega absorpcije 50% je najmanj primerno zaradi nizke izpostavljenosti etopozidu, slabših možnosti za učinkovito zdravljenje in visoke farmakokinetične variabilnosti. Doprinos k znanosti: Na podlagi rezultatov lahko zaključimo, da smo uspešno razvili populacijski farmakokinetični model, ki omogoča optimizacijo peroralnega odmerka etopozida pri posameznem bolniku. To smo dosegli z izvedbo ustrezno in inovativno zasnovane klinične študije in razvojem ustrezne analizne metode z dovolj nizko limito kvantifikacije, ki nam je omogočila določitev plazemskih koncentracij etopozida. Dodatno smo razvili analizno metodo DBS, ki v primeru etopozida še ni bila razvita, in z njo določili koncentracije etopozida v posušenem krvnem madežu. Dokazali smo, da lahko ta metoda, ki je bolniku in analitiku prijaznejša, nadomesti metodo določanja koncentracij etopozida v plazmi. Pri bolnikih smo določili izbrane polimorfizme gena, ki kodira MDR1, in s pomočjo populacijskega farmakokinetičnega modela raziskali njihov vpliv na farmakokinetiko etopozida. S tem smo prispevali k vse bolj razvijajoči se veji znanosti, farmakogenetiki, ki nam z odkrivanjem genetskih lastnosti posameznika omogoča prilagajanje farmakoterapije za doseganje čim večje varnosti in učinkovitosti zdravljenja pri posameznem bolniku. Dodatna potrditev, da je iskanje možnosti za optimizacijo peroralnega odmerka etopozida pri posameznem bolniku korak v pravo smer je tudi ugotovljen presenetljivo visok delež nevtropenij, ki nakazuje potrebo po večjih aktivnostih glede preprečevanja nevtropeničnih dogodkov. Alternativo populacijskemu farmakokinetičnemu modelu lahko predstavlja merjenje plazemske koncentracije etopozida prvi dan zdravljenja (zlasti ob obstoju bolniku dokaj prijazne metode) in odločitev o primarni profilaksi z G-CSF. Vse izsledke raziskave smo/bomo objavili v štirih znanstvenih člankih. Raziskavo bi bilo smiselno nadaljevati z validacijo razvitega farmakokinetičnega modela v klinični praksi in pozneje uporabo samega modela v rutinski klinični praksi. Pričakujemo, da bodo predstavljeni pristopi, orodja in metode dela uporabni tudi pri individualizaciji zdravljenja z drugimi učinkovinami s podobnimi farmakokinetičnimi lastnostmi. [R. Režonja Kukec]20152023-01-11 08:45:35Doktorsko delo/naloga143742UDK: 616.24-006-085.277(043.3)COBISS_ID: 281437184sl