Epidemiologija, farmakoepidemiologija ter primerjalna učinkovitost in sprejemljivost zdravil za zdravljenje hiperkinetične motnje otrok in mladostnikovŠtuhec, Matej (Avtor) Švab, Vesna (Mentor) Locatelli, Igor (Komentor) hiperkinetične motnje otrokhiperkinetične motnje mladostnikovfarmakoepidemiologijazdravljenje motenjepidemiološki modeliincidenca motenjpredpisovanje zdravildisertacijeMotnja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD) je pogosto diagnosticirana nevropsihiatrična motnja pri otrocih in mladostnikih. Približno 30–50 % otrok diagnosticiranih v otroštvu ima simptome v odraslem obdobju. V večini evropskih držav je motnja opredeljena kot hiperkinetčna motnja (HKM) in v Severni Ameriki kot ADHD. Kljub določenim diagnostičnim razlikam v obeh klasifikacijah številni avtorji navajajo pri objavah skoraj izključno kratico ADHD, ki je uporabljena tudi v tej disertaciji. Ne glede na določene razlike v kriterijih med obema klasifikacijama, se za zdravljenje uporabljajo enaka zdravila. Prevalenca ADHD v svetu med otroci in mladostniki je 8–10 % in med odraslimi 2,5–4 %. Natančen vzrok ADHD ni znan, a ima breme motnje veliki vpliv na zdravstveni sistem in družbo. Število diagnosticiranih bolnikov z ADHD po svetu raste. V Sloveniji se obseg diagnostike in zdravljenja ADHD zaradi večje pozornosti in prepoznavanja povečuje. Kljub pomenu ADHD na javno zdravje, epidemiologija in poraba zdravil ADHD v Srednji in Vzhodni Evropi, vključujoč Slovenijo, nista dobro raziskani. Glede na ameriške in evropske smernice zdravljenje bolnikov z ADHD vključuje zdravljenje z zdravili in nefarmakološko zdravljenje. Atomoksetin (ATX) in metilfenidat (MPH) v različnih oblikah imata dovoljenje za promet z zdravilom v Sloveniji, Evropi in številnih drugih državah. ADHD se lahko zdravi tudi z bupropionom (BUP), tricikličnimi antidepresivi in nekaterimi drugimi zdravili. Zdravljenje ADHD lahko traja celo življenje. Zdravila za zdravljenje ADHD so do danes bila dobro raziskana; zaradi pomanjkanja kliničnih raziskav o učinkovitost BUP primanjkuje tudi raziskav o primerjalni učinkovitosti BUP z drugimi zdravili. Namen doktorskega dela je bilo oceniti parametre epidemiologije ADHD in porabe zdravil ADHD v Sloveniji, jih primerjati z drugimi državami ter oceniti primerjalno učinkovitost in sprejemljivosti zdravil za ADHD z uporabo metaanalize. Najprej je bil opravljen pregled različnih podatkovnih zbirk, kjer so bili iskani članki: s smernicami za zdravljenje ADHD z zdravili, s splošnimi podatki o epidemiologiji ADHD in primerjalni učinkovitosti in varnost zdravil za ADHD. V tem delu je najprej opisano zdravljenje ADHD z zdravili. Metilfenidat s kombinacijo takojšnjega in podaljšanega sproščanja (OROS-MPH), metilfenidat s takojšnjim sproščanjem (IR-MPH) in ATX imajo odobreno indikacijo za zdravljenje otrok in mladostnikov z ADHD v Sloveniji. MPH je zdravilo prve izbire glede na smernice. Upoštevanje farmakokinetičnih parametrov izbranega zdravila in morebitno medsebojno delovanje zdravil prispeva k zmanjšanju simptomov ADHD, lažji izbiri zdravila in določitvi ustreznega režima odmerjanja. Izid zdravljenja z zdravili je mogoče spremljati s standardiziranimi vprašalniki, ki so na voljo. Odrasle z ADHD je mogoče zdraviti z enakimi zdravili kot otroke in mladostnike, pogosto z maksimalnimi dovoljenimi odmerki, ki so učinkoviti in varni pri otrocih in mladostnikih. V Sloveniji ima samo ATX odobreno indikacijo za zdravljenje odraslih z ADHD. Pregledni članek o tem poglavju je bil objavljen v Zdravniškem vestniku.Nacionalnih podatkov incidence in prevalence ADHD diagnoz pri otrocih in mladostnikih v literaturi ni bilo na voljo. V ta namen so bili zgrajeni različni epidemiološki modeli za izračun incidence in prevalence ADHD pri otrocih in mladostnikih v Sloveniji in rezultati primerjani z rezultati zahodnih držav. Za potrebe modela so bili analizirani podatki iz podatkovne baze Nacionalnega inštituta za varovanje zdravja Republike Slovenije v obdobju 1997–2012. V letu 1997 je bila letna incidenca ADHD diagnoz 0,0317 % , v letu 2000 je narasla na 0,0469 % in na 0,0823 % v letu 2012. Prevalenca ADHD diagnoz je bila ocenjena v letu 2012 med 722 in 767 na 100.000 otrok in mladostnikov. Ob dosedanjem trendu naraščanja števila bolnikov z ADHD bo prevalenca ADHD diagnoz v letu 2020 6,3-krat večja kot v letu 1997 in 1,3-krat večja kot v letu 2012. Regionalne razlike v epidemiologiji ADHD v Sloveniji obstajajo, vendar jih je zaradi nizkih incidenčnih vrednosti, vedno boljših prometnih povezav, velikosti države in neenakomernega dostopa do specialistov težko primerjati med seboj. ADHD je pogosta duševna motnja v Sloveniji, vendar je v primerjavi z zahodnimi državami redkeje diagnosticirana. Uporabljeni epidemiološki modeli so lahko široko uporabni. Z vsemi epidemiološkimi modeli so bili izračunani primerljivi rezultati. Rezultati kažejo na potrebo po pravočasnih intervencijah v Sloveniji na tem področju, ne samo v psihiatričnih službah za otroke in mladostnike, ampak tudi v primarnem zdravstvu in psihiatričnih službah za odrasle, kjer bi bilo potrebno ADHD bolje prepoznavati. Članek iz te raziskave je bil poslan v revijo Croatian Medical Journal. Drugi del raziskovanja je obsegal raziskovanje na področju porabe zdravil za ADHD. Glavni namen je bil predstavitev trenda nacionalne porabe zdravil za zdravljenje ADHD v Sloveniji. Nacionalni podatki ambulantne porabe zdravil in njihovih stroškov za obdobje 2001–2012 so bili pridobljeni iz podatkovne baze Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Iz podatkovne baze so bili uporabljeni podatki porabe zdravil in vrednosti celokupnih stroškov za zdravila v evrih. OROS-MPH, IR-MPH in ATX so imeli dovoljenje za promet z zdravilom v Sloveniji in so vključeni v raziskavo. Amfetamini v Sloveniji niso bili na voljo, zato so bili izključeni iz raziskave. Poraba zdravil za ADHD je v Sloveniji narasla iz 0,0537 definiranih dnevnih odmerkov (DDD)/1000 prebivalcev/dan v 2001 na 0,0687 DDD/1000 prebivalcev/dan v letu 2006 in na 0,3076 DDD/1000 prebivalcev/dan v letu 2012. Povečana poraba je predvsem posledica povečane porabe OROS-MPH in ATX, medtem ko se je poraba IR-MPH zmanjšala. V raziskovanem obdobju so celotni stroški zdravil narasli za 31-krat. Od leta 2007 do 2010 so celotni stroški za zdravila narasli za 14-krat in v obdobju 2010–2012 za 11,4 %. Poraba zdravil za ADHD je v slovenskih regijah različna in rast porabe neenakomerna. Največja poraba vseh zdravil za ADHD v letu 2012 je bila na področju Kopra in Novega mesta in najmanjša na področju Murske Sobote in Nove Gorice. V Sloveniji so tudi regionalne razlike v predpisovanju ATX, odstopanja so predvsem na področju Krškega in Novega mesta. Neustrezno predpisovanje je mogoče povezati z neupoštevanjem evropskih smernic in vpliva farmacevtskega marketinga v korist predpisovanja ATX v teh regijah. Po uvedbi novih zdravil za ADHD v Sloveniji je njihovo predpisovanje hitro naraščalo. Spremembe v vzorcu predpisovanja zdravil so v Sloveniji evidentne, predvsem glede povečane porabe OROS-MPH in ATX ter hitrega zmanjšanja porabe IR-MPH. Članek iz te raziskave je bil sprejet v objavo v Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. Tretji del raziskovanja je obsegal področje učinkovitosti in sprejemljivosti zdravil za ADHD. Zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje ADHD, so bila glede tega že dobro raziskana, vendar je pomanjkanje primerjalnih raziskav med posameznimi zdravili glede učinkovitosti in sprejemljivosti, kjer bi primerjali BUP, lisdeksamfetamin (LDX), MPH in ATX. Z uporabo metaanalize je bila opravljena primerjava učinkovitosti in sprejemljivosti navedenih zdravil za zdravljenje simptomov ADHD. Opravljen je bil pregled literature dvojno slepih s placebom kontroliranih raziskav; vključene so bile samo vzporedne raziskave (izključene navzkrižne) pri otrocih in mladostnikih z ADHD, objavljene po letu 1950. V Pubmed/Medline in Clinicaltrials.gov je bila za iskanje virov uporabljena naslednja iskalna strategija: ‘motnja pozornosti s hiperaktivnostjo’ ALI ‘ADHD’ IN ‘ime učinkovine’. Kot primarni podatki so bile iz raziskav izluščene vse prekinitve v raziskavah zaradi vseh razlogov in uspeh pri zdravljenju. Razmerje obetov (OR) je bilo uporabljeno za sprejemljivost in standardizirana razlika povprečij (SMD) za učinkovitost. Prekinitve zdravljenja niso bile značilno manjše v primerjavi s placebom za ATX (OR = 0,91, 95 % CI, 0,66, 1,24) in LDX (OR = 0,60, 95 % CI, 0,22, 1,65), so bile značilno manjše za MPH (OR = 0,35, 95 % CI, 0,24, 0,52) ter niso bile značilno večje za BUP (OR = 1,64, 95 % CI, 0,50, 5,43). Velikosti učinka napram placebu so bile izražene kot SMD in znašajo: za BUP je -0,32 (95 % CI, -0,69, 0,05), le-ta se je izkazal za slabo učinkovitega, za ATX -0,68 (95 % CI, -0,76, -0,59), in za MPH -0,75 (95 % CI, -0,98, -0,52), ta dva sta se izkazala kot srednje učinkoviti terapiji v zmanjšanju simptomov, ADHD in LDX kot zelo učinkovit, SMD je -1,28 (95 % CI, -1,84, -0,71). BUP 0,32 (95 % CI, -0,69, 0,05) se je izkazal za slabo učinkovitega, ATX 0,68 (95 % CI, 0,59, 0,76), in MPH 0.75 (95 % CI, 0,52, 0,98) sta se izkazala kot srednje učinkoviti terapiji v zmanjšanju simptomov ADHD in LDX kot zelo učinkovit 1,28 (95 % CI, 0,71, 1,84). Iz rezultatov je razvidno, da ima LDX najboljše razmerje med koristmi in tveganji za zdravljenje ADHD pri otrocih in mladostnikih. Priporočilo uporabe LDX v tej populaciji je veliko. Ta metaanaliza je tretja metaanaliza, kjer so raziskovalci primerjali učinkovitost BUP, ATX in MPH in druga v primeru primerjave z LDX. Hkrati je ta metaanaliza prva nesponzorirana metaanaliza v literaturi, kjer so avtorji primerjali in analizirali prekinitve zdravljenja ATX, BUP, LDX in MPH. Članek iz te raziskave je bil poslan v revijo Journal of Affective Disorder. V zadnjem delu raziskovanja je opisana raziskava primera 17–letne slovenske bolnice z ADHD, ki je bila zdravljena z ATX (v preteklosti s klozapinom, levomepromazinom in ostalimi zdravili), ter diagnostike in zdravljenje, ki so privedli do podaljšanega bolnišničnega zdravljenja. ATX je bil uveden po sedmih letih zdravljenja. Po uvedbi ATX (60 mg dnevno) je prišlo do hitrega izboljšanja stanja. Po dveh mesecih zdravljenja z ATX so se pojavile palpitacije in izgube zavesti s povišanim srčnim utripom (115 utripov/minuto), sinusna aritmija in podaljšan QT interval (QTc = 540 ms). Zdravljenje z ATX je bilo takoj prekinjeno, čemur je sledilo izboljšanje kardiovaskularnega stanja. ATX je potrebno vključiti med zdravila, ki lahko povzročijo kardiovaskularne neželene učinke. Bolnica je bila zdravljena na psihiatričnem odelku za odrasle, kar kaže na pomanjkanje služb za ADHD v Sloveniji. Članek iz te raziskave je bil objavljen kot raziskava primera v obliki pisma uredniku v reviji Irish Medical Journal in predstavljen na četrtem Svetovnem kongresu ADHD, junija 2013 v Milanu v Italiji. Rezultati raziskave so prispevek k znanosti, ker predstavljajo nove podatke o epidemiologiji in porabi ADHD zdravil ter primerjalni učinkovitosti in sprejemljivosti zdravil za ADHD. Potrebno je nadaljnje raziskovanje na tem področju v Sloveniji in v drugih evropskih državah.[M. Štuhec]20152023-01-11 07:19:43Doktorsko delo/naloga143724UDK: 615.214:616.89-008.47-053.6(043.3)COBISS_ID: 3811697sl