Biološko vrednotenje protirakavega delovanja zaviralcev C-končne domene Hsp90Kosmač, Teja (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Zajec, Živa (Komentor) zaviralci Hsp90rakC-končna domenaRak v sodobnem svetu, kjer se starost prebivalstva zvišuje, predstavlja eno izmed najbolj razširjenih in smrtonosnih bolezni. Številne raziskovalne skupine se osredotočajo na razvoj učinkovin, ki bodo selektivno delovale na rakave celice ter imele hkrati zanemarljiv vpliv na zdrave celice. Vse pomembnejšo tarčo v razvoju novih protirakavih učinkovin predstavljajo stresni proteini ali proteini toplotnega šoka 90 (Hsp90). Ti igrajo pomembno vlogo pri aktivaciji, pravilnem zvitju in razgradnji napačno zvitih proteinov. Hkrati sodelujejo pri številnih signalnih poteh, ki vodijo do nastanka malignih celic. Zaviralce Hsp90 delimo na zaviralce, ki delujejo na N-končno domeno, in zaviralce, ki se vežejo v C-končno domeno. Ključna slabost N-končnih zaviralcev je indukcija odziva toplotnega šoka, ki nasprotuje delovanju zaviralcev Hsp90 in zmanjšuje njihovo učinkovitost. Vse več raziskav se zato usmerja v razvoj C-končnih zaviralcev, pri katerih je odziv toplotnega šoka odsoten. V okviru magistrske naloge smo ovrednotili vpliv sintetiziranih C-končnih zaviralcev Hsp90, sintetiziranih na Katedri za farmacevtsko kemijo na Fakulteti za farmacijo, na proliferacijo rakavih celic. Njihovo aktivnost smo ovrednotili na celičnih linijah PC3 MM2 luc s testom ponovnega zvitja luciferaze ter MCF-7, SK-BR-3 in SK-N-MC s testom proliferacije MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijeva sol). Na osnovi pridobljenih rezultatov smo zaključili, da na antiproliferativno delovanje ugodno vpliva prisotnost vsaj enega bazičnega centra ter dveh aromatskih obročev, pri čemer je ključna prisotnost bazičnega centra in aromatskega obroča na določeni razdalji. Prav tako smo potrdili, da k močnejšemu delovanju prispeva substitucija aromatskega obroča s halogenom. Opazili smo močnejše delovanje zaviralcev, pri katerih je bil aromatski obroč subsitutiran s klorom namesto fluorom. Za potrditev vpliva vezanega halogena na učinkovitost zaviralcev bi morali izvesti več testiranj. Z magistrsko nalogo smo uspeli ovrednotiti delovanje zaviralcev C-končne domene, ki se med seboj strukturno precej razlikujejo in s tem proučiti kateri strukturni elementi so ključni za njihovo antiproliferativno delovanje.20222022-12-25 07:45:02Magistrsko delo/naloga143555VisID: 94913sl