Sinteza izoksazolopirimidinskih agonistov Tollu podobnega receptorja 7 z različnimi substitucijami na izoksazolnem obročuSlokan, Tjaša (Avtor) Sova, Matej (Mentor) Strašek, Nika (Komentor) Tollu-podobni receptorjiTLR7agonist6-(trifluorometil)izoksazolo[54- d]pirimidinTollu podobni receptorji (TLR) so pomembna skupina receptorjev, ki igrajo ključno vlogo v prirojenem in pridobljenem imunskem sistemu. So obetavne tarče za zdravljenje okužb, avtoimunskih bolezni in raka. Pri človeku so do sedaj odkrili 10 različnih tipov TLR. V okviru magistrske naloge smo se osredotočili na TLR7, ki je endosomski receptor in prepoznava enoverižno RNA virusov. S TLR7 povzročena aktivacija imunskega sistema privede do protivnetnega, protivirusnega in protitumornega delovanja, zato TLR7 predstavlja potencialno tarčo za zdravljenje virusnih okužb, alergijske astme in rakavih obolenj. Na podlagi znanega TLR7 agonista 3-(4-fluorofenil)-4-(3-metilpiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)izoksazolo[5,4-d]pirimidina smo načrtovali in sintetizirali 11 novih potencialnih agonistov TLR7. Za sintezo analogov 6-(trifluorometil)izoksazolo[5,4-d]pirimidina z različnimi substitucijami na izoksazolnem obroču smo uporabili šeststopenjski sintezni postopek. Končne spojine smo ovrednotili na humani celični liniji HEK293. Določili smo jim topnost v DMSO in celičnem mediju, citotoksičnost ter preverili njihovo agonistično delovanje na TLR7. Ugotovili smo, da so vse sintetizirane spojine zaradi svoje lipofilnosti slabo topne v celičnem mediju. Posledično so bili preliminarni testi agonizma izvedeni pri nizkih koncentracijah, kar je vplivalo na jakost agonističnega delovanja na TLR7. Spojine z izobutilaminskim fragmentom na pirimidinskem obroču (37, 38, 40 in 41), so se izkazale za citotoksične. Izmed vseh sintetiziranih spojin je le 3-(4-klorofenil)-4-(3-metilpiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)izoksazolo[5,4-d]pirimidin (35) izkazoval agonistično delovanje na TLR7 z vrednostjo EC50 21,4 μM. Spojina 35 predstavlja dobro izhodišče za nadaljno optimizacijo, predvsem v smislu izboljšanja fizikalno-kemijskih lastnosti.20222022-09-28 08:45:30Magistrsko delo/naloga141302VisID: 91928sl