Odkrivanje mehanizmov delovanja protivnetnih in metabolizem spreminjajočih učinkovin na patološke odzive fibroblastov pri revmatoidnem artritisu in sistemski skleroziBurja, Blaž (Avtor) Tomšič, Matija (Mentor) Distler, Oliver (Komentor) Frank-Bertoncelj, Mojca (Komentor) revmatoidni artritissistemska sklerozafibroblastscRNseqanti-fibrotična terapijascRNAseqTradicionalni pogled na fibroblaste, kot strukturne celice človeških tkiv, se je v zadnjih letih spremenil z razkritjem številnih aktivnih vlog fibroblastov pri uravnavanju tkivnega mikrookolja. Nenadzorovana aktivacija fibroblastov prispeva k vztrajanju vnetja, brazgotinjenju tkiv in tkivni poškodbi. Kljub ključni vlogi fibroblastov pri različnih boleznih, so strategije za njihovo terapevtsko zaviranje omejene. V doktorski nalogi preučujemo bolezenske odzive fibroblastov ter odkrivamo nove strategije za zaviranje njihove aktivacije pri kroničnem vnetju in fibrozi. K raziskavam pristopamo iz dveh različnih zornih kotov; osredotočimo se na pro-vnetne sinovijske fibroblaste pri revmatoidnem artritisu, tipični vnetni bolezni, ter na pro-fibrotične kožne fibroblaste pri sistemski fibrozi (SSc), tipični fibrotični bolezni. Naše raziskave sinovijskega tkiva in v kulturi gojenih sinovijskih fibroblastov kažejo, da predstavljajo sinovijski fibroblasti pomembno celično terapevtsko tarčo zaviralcev JAK. Zaviralec JAK tofacitinib zmanjšuje vnetne odzive v sinovijskih fibroblastih, vendar zavora vnetja pri terapevtskih koncentracijah zdravila ni popolna. Zaviralci Janus kinaz bi lahko zato učinkovito zavrli sklepno vnetje pri bolnikih z RA s prevladujočimi imunskimi in fibroblastnimi tipi sinovije, kar nakazuje na njihovo široko terapevtsko učinkovitost pri RA. Naši rezultati kažejo, da akutna odtegnitev tofacitiniba vodi do fosforilacije pSTAT1/3 v sinovijskih fibroblastih, kar bi lahko prispevalo k akutnemu poslabšanju RA pri bolnikih, ki začasno prekinejo zdravljenje s tofacitinibom. V drugem delu doktorske naloge pokažemo, da kožni fibroblasti, izpostavljeni pro-fibrotičnemu okolju, pomembno prispevajo k globalnemu metabolnemu neravnovesju v fibrotični koži. Metabolni vmesni produkt dimetil alfa-ketoglutarat (dm-akg) učinkovito zmanjšuje pro-vnetno/fibrotično aktivacijo kožnih fibroblastov v 2D in 3D in vitro celičnih modelih. Antifibrotični učinek dm-akg na kožne fibroblaste potrdimo tudi na ex vivo gojeni koži bolnikov z SSc, ter identificiramo kožne fibroblaste kot glavno celično tarčo dm-akg. Doktorska naloga poglablja razumevanje fibroblastnih odzivov in odkriva nove pristope zdravljenja fibroblastne patologije, kar bi lahko utrlo pot razvoju novih antifibroblastnih zdravil za zdravljenje avtoimunskih in drugih bolezni s prevladujočo fibroblastno patologijo.20222022-07-11 13:18:27Doktorsko delo/naloga138129VisID: 20057sl