Vpliv bioizosterne zamenjave tiadiazola s triazolom na zaviralno delovanje pri tiadiazolnem zaviralcu InhAŽaberl Majcenovič, Sara (Avtor) Pajk, Stane (Mentor) tuberkulozadirektni zaviralci InhAbioizosterna zamenjavaklik reakcijaTuberkuloza, ki jo povzroča okužba z bacili Mycobacterium tuberculosis, je najpogostejša nalezljiva kronična bolezen na svetu in po umrljivosti zaostaja le za okužbo s SARS-CoV-2 (COVID-19). Ocenjuje se, da je z bacili tuberkuloze okužena kar četrtina svetovnega prebivalstva, vse večjo skrb pa vzbuja pojav vedno novih odpornih oblik tuberkuloze. Zdravljenje bolezni poteka z različnimi režimi terapije s kombinacijo več zdravilnih učinkovin. Najbolj znan in razširjen antituberkulotik je izoniazid, ki zavira delovanje encima InhA, s čimer zavira sintezo mikobakterijske celične stene. Učinkovina deluje kot predzdravilo, aktivira se s pomočjo mikobakterijskega encima KatG. Večina na izoniazid odpornih oblik sevov ima mutacijo v genu, ki kodira KatG, kar posledično zmanjša aktivacijo in učinkovitost zdravljenja. Prav slednje je usmerilo razvoj učinkovin v iskanje novih direktnih zaviralcev encima. Obetavna skupina novejših direktnih zaviralcev encima InhA so spojine iz serije tiadiazolov. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali analoge spojine vodnice I, ki je predstavnik teh tiadiazolnih zaviralcev. Z bioizosterno zamenjavo smo namesto tiadiazola (obroč C) uvedli triazol, pri čemer smo zaradi poenostavitve sinteze odstranili sekundarni amin med obročema B in C. Nato smo pripravili vrsto analogov, pri kateri smo spreminjali obroč D. Sinteza je potekala v dveh stopnjah, pri čemer smo v prvi pripravili različne terminalne alkine. Te smo nato v drugi stopnji s klik reakcijo (z bakrom (I) katalizirano azid-alkin 1,3-dipolarno cikloadicijo) združili s 3-(azidometil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-pirazolom. Pripravljenim analogom smo z in vitro biološkim testiranjem določili učinkovitost. Rezultati so pokazali, da je delovanje ohranil le neposreden analog spojine vodnice I, ki smo mu nato določili tudi vrednost IC50. V primerjavi s spojino vodnico I je bila ta občutno višja, kar nakazuje na zmanjšano učinkovitost analoga. Sklepamo, da je to posledica odsotnosti vmesnega sekundarnega amina med obročema B in C, ki zagotavlja ključno interakcijo in optimalno umestitev spojine v vezavno mesto encima. Menimo, da bi bilo smotrno pripraviti analog z omenjeno skupino ter nato poskusiti ovrednotiti spremembe obroča D.20222022-07-08 08:45:02Magistrsko delo/naloga138046VisID: 87226sl