Uporaba NIR spektroskopije za študij ključnih fizikalno-kemijskih parametrov nekaterih farmacevtskih oblikMarković, Snežana (Avtor) Kerč, Janez (Mentor) trdne farmacevtske obliketehnološki procesifizikalno-kemijske lastnostikapsuleobložene tableteliofilizatzdravilne učinkovinesproščanjeNIR spektroskopija ima vse bolj ključno vlogo v farmacevtski industriji, tako na področju analize materialov kot pri spremljanju tehnoloških procesov. Metoda NIR omogoča hitro in enostavno izvedbo meritev, izvedbo meritev skozi ovojnino (steklo), spremljanje kemijskih in fizikalno-kemijskih lastnosti materiala, meritev vzorčnega materiala brez dodatne obdelave, kar omogoča neposredne medprocesne meritve (in-line), material pa ostane po meritvi nespremenjen. V nalogi smo predstavili možnosti uporabe NIR spektroskopije pri proučevanju različnih trdnih farmacevtskih oblik v različnih fazah procesa njihove izdelave. V raziskavo smo vključili naslednje farmacevtske oblike: kapsule, ki so vsebovale obložene pelete, obložene tablete in liofilizat. a) Kapsule z obloženimi peletami z gastrorezistentno oblogo Obloga na peletah in tabletah ima običajno neko specifično funkcijsko vlogo. Gastrorezistentna obloga zaščiti vsebino jedra pred želodčnim kislim medijem in omogoča sproščanje zdravilne učinkovine v nevtralnem in bazičnem mediju v črevesju. Pravilno sproščanje zdravilne učinkovine iz formulacije je odvisno od mnogih dejavnikov, kot so sestava jedra in obloge, vpliv karakteristik vhodnih materialov, kot so velikost delcev zdravilne učinkovine, ter parametrov farmacevtske oblike, kot so velikost pelet, debelina obloge, oblika tablete, itn. Pri proučevanju procesa izdelave kapsul z obloženimi peletami z gastrorezistentno oblogo smo v obširni raziskavi razvili in ovrednotili uporabo NIR metod za namen neposredne (in-line) kontrole kakovosti polizdelka, za napovedovanje kakovosti končnega izdelka ter za identifikacijo vplivov lastnosti vhodnih materialov, polizdelka in procesnih parametrov na kakovost končnega izdelka. V Poglavju 1 smo razvili NIR metode za neposredno (in-line) medprocesno spremljanje kritičnih parametrov v različnih stopnjah procesa izdelave. V stopnji sušenja peletnih jeder smo medprocesno spremljali vsebnost rezidualnih topil, v stopnji oblaganja peletnih jeder smo medprocesno spremljali kakovost nanosa obloge oziroma debelino obloge, poleg tega pa smo tudi spremljali velikost in porazdelitev velikosti delcev. V NIR spektrih so vsebovane informacije o lastnostih intermediatov, zato v NIR modelih praviloma uporabimo spektralna območja, v katerih so iskane lastnosti najbolj izražene. Z inovativnim pristopom statistične meta-analize, narejene na PLS utežeh zgrajenih NIR modelov za posamezne medprocesne parametre polizdelka in izdelka, smo ovrednotili, kolikšen delež informacij glede individualnih lastnosti polizdelkov so vsebovane v kompleksnem hierarhičnem NIR modelu kakovosti končnega izdelka (ustrezna acidorezistenca obloge), ki zajema spektralne podatke, zbrane tekom celotnega procesa. Takšna analiza pomaga pri razumevanju in kvantificiranju prispevkov posameznih parametrov in mehanizmov. Poglavitna značilnost modelov NIR je, da kvantificirajo korelacije med spremembami v spektru in v spremembi fizikalnih oziroma kemijskih lastnosti analiziranega vzorca. Za poglobljeno razumevanje vzročnosti opaženih korelacij smo proučevali vplive pogojev in procesnih parametrov, karakteristik vhodnih materialov, ter kakovosti polizdelka v različnih stopnjah procesa na kakovost končnega izdelka (omejeno na test acidorezistentnosti). Variabilnost kakovosti obloge (acidorezistenca obloge) smo raziskovali na dva komplementarna načina, in sicer s pomočjo multivariantnih statističnih metod procesne kontrole (MSPC) ter inovativno interprocesno NIR analizno metodo z vzorčenjem, ki temelji na vzorčevanju polizdelkov iz zaporednih procesnih korakov (Poglavje 2). Z MSPC smo korelirali vse zbrane vhodne parametre (proces, surovine, intermediati) in acidorezistenco obloge. V interprocesni NIR metodi pa smo z vzorčenjem polizdelkov identificirali procesne stopnje, kjer se pojavi največji vpliv na kakovost (pol-)izdelka. Primerjava obeh komplementarnih analiz omogoča v primerjavi s klasično statistično analizo globlji vpogled na procese in mehanizme, ki definirajo kakovost obloge. Predstavljena interprocesna NIR metoda temelji na dejstvu, da so v NIR spektru vsebovane kemijske in fizikalno-kemijske lastnosti materiala. Spektralna informacija iz posamezne stopnje, v kolikor je povezana z relevantnimi fizikalno-kemijskimi spremembami, lahko služi kot identifikacijski odtis stopnje procesa, kjer so se lastnosti materiala najbolj spremenile v korelaciji s kakovostjo izdelka. V predstavljeni raziskavi smo potrdili, da lahko že majhna sprememba v lastnostih vhodnih materialov (lastnosti laktoze) znatno vpliva na proces (iztiskanja in krogličenja) in posledično na kakovost acidorezistentnost obloge. Peletna jedra, pripravljena z laktozo novega dobavitelja 2, ki je imela rahlo različne lastnosti od prej uporabljene laktoze dobavitelja 1 in pripravljenih pri enakih procesnih pogojih iztiskanja in krogličenja, so nastale daljše pelete in imele krhkejšo strukturo, ki so se v nadaljnjih procesih lomile. Rezultati so bili potrjeni z dodatnimi raziskavami, kjer smo z analiziranjem debeline obloge potrdili neenakomerno debelino obloge, kar je bila posledica lomljenja pelet med oblaganjem in sušenjem obloženih pelet. Dodatna analiza NIR spektrov več serij laktoze je nakazala razliko v porazdelitvi velikosti delcev, kristaliničnosti in vsebnosti vezane vode v laktozi novega dobavitelja 2. Prednost interprocesne NIR analizne metode vzorčenja polizdelkov je v primerjavi s klasično MSPC metodologijo predvsem v tem, da je enostavna in hitro izvedljiva. Analize se lahko izvajajo tudi z laboratorijskim NIR spektrometrom, s čemer se lahko izognemo nakupu dragih industrijskih spektroskopskih aparatov. Predstavljena interprocesna NIR analizna metoda vzorčenja polizdelkov ima velik potencial pri hitremu odkrivanju virov variabilnosti, izboljšavi kakovosti produktov, in povečanju ekonomičnosti procesov (skupen imenovalec vseh naštetih ciljev je redukcija variabilnosti). Obložene tablete V raziskavi obloženih tablet v Poglavju 3 smo proučevali vpliv sestave jedra in obloge na kinetiko sproščanja zdravilne učinkovine iz farmacevtske oblike. Pri izbrani formulaciji je imela obloga funkcijo gastrorezistentne zaščite zdravilne učinkovine v tableti. S sistematičnim pristopom ovrednotenja načrtovanja z vgrajeno kakovostjo (QbD) smo pripravili vzorce z različno sestavo tako, da so bile količine pomožnih snovi v tableti na skrajnih mejah zastavljenega področja načrtovanja (DoE). Ugotovili smo, da spremembe količine pomožnih snovi (premreženi povidon, etanol in delno razmerje Eudragit/etilceluloza) vplivajo na absorpcijo v NIR območju. Preverili smo, če je možno s pomočjo teh spektralnih sprememb napovedovati parametre, ki vplivajo na kakovost obloge ter hitrost sproščanja zdravilne učinkovine iz končne formulacije. Premreženi povidon, ki se nahaja v jedru, se izraža v transmisijskem NIR spektru v območju od 11500 do 9000 in od 8800 do 7600 cm-1. Razmerje Eudragit-a in etilceluloze ima velik vpliv na profil raztapljanja obložene tablete, vendar se sprememba razmerja Eudragit/etilceluloza odraža v NIR absorpciji le, kadar je obloga pripravljena z gostejšo koncentracijo raztopine za oblaganje. Količina etanola v suspenziji močno vpliva na strukturo obloge, prav tako pa tudi na NIR absorpcijo v območjih od 8200 do 7200, od 6900 do 6100, od 5950 do 5300 in od 4450 do 4300 cm-1. Razlike v količini kalcijevega stearata, ki verjetno zaradi hidrofobnosti v manjši meri vpliva na raztapljanje, ne vplivajo na absorpcijo v NIR območju. NIR analiza QbD vzorcev pripravljenih na skrajnih mejah zastavljenega področja načrtovanja, podajo informacije, kako sprememba količine pomožnih snovi vpliva na NIR absorpcijo, in tudi kako dobro lahko napovemo kakovost izdelka. V našem primeru ne moremo zagotovo potrditi, da lahko izgradimo natančen in kakovostnem NIR model za določanje sproščanje zdravilne učinkovine iz formulacije, saj nekatere spremembe pomožnih snovi ne vplivajo na absorpcijo v NIR valovnem območju. Na sproščanje zdravilne učinkovine ima velik vpliv sestava in priprava obloge, največji vpliv imata razmerje Eudragit/etilceluloza in količina etanola pri pripravi obloge. Določeni vplivi se ne zaznajo dobro z NIR spektroskopijo, kot na primer spremembe razmerja Eudragit/etilceluloza v oblogi so opazne v NIR spektru le kadar je pripravljena z redkejšo suspenzijo (več etanola). c) Intermolekularne vezi v liofilizirani farmacevtski obliki V poglavju 4 smo dokazali obstoj intermolekularne vezi med zdravilno učinkovino in pomožno snovjo (manitolom) v liofiliziranem produktu. Intermolekularna vez med zdravilno učinkovino in manitolom se v raztopini tvori zelo hitro, kar smo lahko dokazali s standardno NMR spektroskopijo. Med procesom liofilizacije se iz formulacije odstrani topilo, intermolekularna vez med zdravilno učinkovino in manitolom bi se naj med tem procesom ohranila in s tem posredno stabilizirala zdravilno učinkovino v farmacevtski obliki. Pri dokazovanju intermolekularne vezi v končnem liofilizatu so se standardne analizne metode izkazale kot neuspešne. Z uporabo NIR in RAMAN spektroskopije pa smo uspešno potrdili intermolekularno estersko vez med zdravilno učinkovino in manitolom v strukturi liofilizirane pogače. Razvita NIR analizna metoda je bila edina, s katero smo lahko kvantitativno določili razmerje vezane zdravilne učinkovine v liofilizirani formulaciji in proste zdravilne učinkovine v zmesi, ki je bila kasneje dodana v liofiliziran izdelek. Pri naših raziskavah se je NIR metoda uspešno izkazala za kvalitativno in kvantitativno določevanje ključnih kritičnih parametrov vhodnih materialov, polizdelkov in izdelkov ter kritičnih procesnih parametrov. Predstavljene NIR analizne tehnike in pristopi v prihodnosti razširjajo možnosti uporabe NIR spektroskopije za raziskovanja lastnosti in procesnih parametrov izdelave farmacevtskih izdelkov. [S. Marković]20172022-06-16 10:02:23Doktorska disertacija137415UDK: 661.12:615.453(043.3)COBISS_ID: 290019584sl