Vrednotenje kritičnih parametrov kakovosti pršil za nos in vitroGrmaš, Jernej (Avtor) Dreu, Rok (Mentor) Injac, Rade (Komentor) farmacevtske oblikekvalitetabiološka ekvivalencasuspenzijeviskoznostaplikatorjiTekoča pršila za nos sodijo v skupino kompleksnih zdravil. Izziv ne predstavlja samo svojevrsten razvojni proces farmacevtske oblike z s fizikalno spremenljivim disperznim sistemom v obliki suspenzije, emulzije ali raztopine in večkomponentnim aplikatorjem z večodmernim vsebnikom, ampak tudi nedorečene kot tudi neusklajene zahteve in pričakovanja regulatornih agencij. Doktorska disertacija zajema celovit pristop razvoja tekočega pršila za nos v obliki suspenzije. V prvi vrsti je pomembno celovito razumevanje delovanja pršila za nos in ključnih faktorjev, ki vplivajo na kakovost izdelka. Le-to lahko spremljamo z in vitro analiznimi metodami, ki nam omogočajo sprejemanje pravih odločitev tekom samega razvoja izdelka, kot tudi končno potrditev, ko z in vitro bioekvivalenčnim testiranjem potrjujemo ustrezno in ciljano kakovost izdelka. Pristop načrtovanja eksperimentov za določanje ključnih lastnosti formulacije in aplikatorja, ki vplivajo na kakovost izdelka, je predstavljen v prvem poglavju. Eksperimentalni načrt je vključeval kombinacije treh faktorjev; viskoznosti suspenzije, premera šobe na pršilnem nastavku in volumna komore v odmernem mehanizmu. Merjena in vitro odziva sta bila velikost kapljic in prečni presek meglice. Na podlagi profilov izmerjenih sil tekom proženja smo ocenili tudi opravljeno delo. Z matematičnim regresijskim kvadratnim modelom smo s pomočjo površin odziva pojasnili odnos med faktorji in odzivi, in ob upoštevanju tveganj in naključnih efektov postavili kontrolno strategijo za namene napovedovanja in doseganja ciljane in vitro kakovosti zdravila. Napovedano in vitro kakovost smo preverili in uspešno potrdili z dejanskim vzorcem, izdelanim v okviru predvidene zaloge vrednosti faktorjev iz kontrolne strategije. Analizne metode, ki jih uporabljajo za merjenje in vitro kakovosti pršil za nos, povezuje z visoka stopnja variabilnosti. Metode vrednotenja morajo biti razvite na način, da sama variabilnost izdelka v največji meri prispeva k celokupni variabilnosti merjene količine. Hkrati morajo biti metode robustne, da se zmanjša vpliv in posledično prispevke naključnih faktorjev. Razvoj metode za spremljanje prečnega preseka meglice predstavlja enega izmed največjih izzivov, in je predstavljen v drugem poglavju. Najprej smo sistematično opredelili pravilno in robustno pripravo tovrstnega pršila pred analizo, ki je hkrati tudi skladna z navodili za uporabo za bolnika. Razvili smo profil avtomatičnega proženja preko določitve velikosti kapljic, kjer smo se z različnimi profili proženja na instrumentu rezultatsko približali velikosti kapljic, kot so jih generirali prostovoljci z ročnim proženjem. Določili smo preostale pogoje meritve, povezane z vizualizacijskim delom metode. Na tako zasnovani metodi smo s statističnim orodjem “Gauge repeatability and reproducibility” ovrednotili prispevke različnih faktorjev k opaženi variabilnosti metode. Določili smo pomembne faktorje, povezane s časovno komponento, bodisi časovni zamik med zaporednimi meritvami, meritve znotraj istega dneva kot tudi meritve med dnevi. Pomembne razlike so bile opažene pri testiranju istega izdelka v različnih laboratorijih. Na podlagi zaključkov statističnega vrednotenja smo uspešno postavili kontrolno strategijo različnih parametrov metode in tako zagotovili, da je skupna variabilnost v večji meri odraz kakovosti oz. variabilnosti izdelka. Predstavljen pristop vrednotenja metode je sicer uporaben za širši spekter analiznih metod farmacevtskih oblik in ne samo za pršila za nos. V tretjem poglavju smo vrednotili statistična pristopa povprečne bioekvivalence in populacijske bioekvivalence na in vitro bioekvivalenčnih parametrih velikosti kapljic in prečnega preseka meglice. Meritve smo izvedli na dobro uveljavljenem referenčnem izdelku pršila za nos. Osnova za primerjavo je bila izvedba računsko intenzivnih simulacij, ki so jasno pokazale, da oba pristopa vodita do različnih zaključkov in vitro bioekvivalenčnega preskušanja, še posebej v primeru bolj variabilnega parametra prečnega preseka meglice. Dodatno smo pokazali vpliv visoke inherentne variabilnosti parametra prečnega preseka meglice na poudarjeno asimetrično obliko krivulj moči populacijske bioekvivalence. Na podlagi naših zaključkov in zaradi vprašljive in vivo relevantnosti prečnega preseka meglice predlagamo, da se ta parameter uporablja predvsem kot orodje tekom razvoja in za zagotavljanje ustrezne kakovosti izdelka, in ne za potrebe vrednotenja bioekvivalence. Za parameter velikosti kapljic, ki je manj variabilen, smo razvili in predlagali modificiran pristop populacijske bioekvivalence, kjer se kriterij sprejemljivosti določi na podlagi primerjave referenčnega izdelka samega nase preko inovativnega računsko intenzivnega statističnega pristopa. Ključna prednost tega raziskovalnega dela je predstavitev modernih in inovativnih pristopov za stroškovno ter časovno učinkovit razvoj pršil za nos v farmacevtski industriji. [J. Grmaš]20192022-06-10 11:06:16Doktorska disertacija137326UDK: 615.451.3(043.3)COBISS_ID: 301716480sl