Proučevanje stabilnosti slabo topne makrolidne učinkovine v heterogenih farmacevtskih sistemihRozman Peterka, Tanja (Avtor) Urleb, Uroš (Mentor) zdravilne učinkovineslabo topne zdravilne učinkovinehitrost raztapljanjabiološka uporabnosttrdne disperzijeimunosupresivitakrolimusfarmacevtske oblikepomožne snoviamorfne oblikekristalne oblikenečistoteSlaba vodotopnost številnih novih učinkovin predstavlja visoko tveganje za neustrezno absopcijo po peroralni aplikaciji ter posledično nizko in variabilno biološko uporabnost. Z namenom izboljšanja biološke uporabnosti so raziskovalci razvili številne pristope za izboljšanje topnosti in hitrosti raztapljanja takšnih učinkovin. V doktorskem delu smo proučili kako amorfizacija, priprava trdnih disperzij in nanonizacija ter dejavniki okolja vplivajo na stabilnost učinkovine in farmacevtske oblike takrolimusa ter ovrednotili vpliv pomožnih snovi na stabilnost takrolimusa. Takrolimus je učinkovit imunosupresiv s kompleksno makrolidno strukturo. V vodi je praktično netopen (1 – 2 μg/mL). V svoji strukturi vsebuje 23-členski makrolidni lakton in izkazuje konformacijsko heterogenost v raztopinah ter je podvržen številnim kemijskim transformacijam. Za vrednotenje kemijske stabilnosti takrolimusa smo uporabili hitro in občutljivo UPLC metodo, ki omogoča učinkovito ločbo vseh ključnih znanih nečistot takrolimusa in njegovih ravnotežnih spojin. Dokazali smo, da je uporabljena metoda primerna za testiranje stabilnosti takrolimusa, saj poleg znanih nečistot dobro loči tudi številne neznane razkrojne produkte takrolimusa. V študiji prisilne razgradnje smo ugotovili, da je takrolimus v raztopini nestabilen v bazičnem, pri povišani temperaturi, svetlobi in ob prisotnosti radikalskega iniciatorja ter Fe3+ ionov. V raztopini je stabilen v blago kislih (pH 3 -5) do nevtralnih pogojih. Študije stresnega testiranja v trdnem in rezultati pospešene ter dolgoročne stabilnosti učinkovine so potrdili, da je amorfna oblika takrolimusa bistveno manj stabilna kot kristalni takrolimus monohidrat. Amorfna učinkovina je občutljiva na svetlobo, povišano temperaturo, vlago in oksidacijo pod vplivom kisika. Kristalni takrolimus monohidrat je stabilen na pogojih pospešene in dolgoročne stabilnosti, ni občutljiv na povišano temperaturo in vlago ter oksidacijo pod vplivom zračnega kisika. Kristalni takrolimus je občutljiv na svetlobo. S testiranjem kompatibilnosti in proučevanjem heterogenih farmacevstkih sistemov z amorfnimi trdnimi disperzijami smo ugotovili, da je amorfni takrolimus bolj podvržen interakcijam s pomožnimi snovmi kot kristalni takrolimus. Pod vplivom dejavnikov okolja in prisotnosti pomožnih snovi je takrolimus v amorfni obliki podvržen termično inducirani premestitvi, premestitvi ob prisotnosti Mg2+ ionov, reakcijam epimerizacije, dehidracije ter drugim kemijskim pretvorbam, ki so posledica radikalsko katalizirane avtoksidacije. Še posebej se je stabilnost amorfnega takrolimusa poslabšala ob prisotnosti magnezijevega stearata in stearinske kisline, medtem ko z hidroksipropilmetilcelulozo, natrijevim karmelozatom in laktozo nismo zaznali inkompatibilnosti. V prisotnosti magnezijevega stearata smo zaznali povečanje enega glavnega razkrojnega produkta, ki smo ga izolirali, določili njegovo strukturo in predlagali mehanizem nastanka. Ugotovili smo, da je v prisotnosti nekaterih di- in trivalentnih kovinskih kationov (Mg2+, Ca2+ in Fe3+) in bazičnega pH takrolimus podvržen reakciji premestitve v alfa-hidroksi kislino, ki poteče po principu benzilne premestitve. Ugotovili smo, da lahko na stabilnost amorfnega takrolimusa v heterogenih sistemih vplivamo z izbiro primernih pomožnih snovi, ustreznim pH mikrookolja ter zagotavljanjem suhih pogojev med izdelavo in shranjevanjem končne farmacevtske oblike. Z uporabljenimi pristopi izdelave amorfne učinkovine in pripravo amorfnih trdnih disperzij smo tudi uspešno povečali hitrost raztapljanja takrolimusa. Pri proučevanju stabilnosti farmacevstkega sistema z nanodelci oz. nanokristali takrolimusa smo ugotovili, da se je med mletjem ohranila kristalna oblika takrolimus monohidrata. Posledično so bili vzorci z nanosuspenzijo takrolimusa kemijsko bolj stabilni kot amorfna učinkovina in vzorci z amorfnimi trdnimi disperzijami. Z mletjem takrolimusa na krogličnem mlinu smo dosegli zmanjšanje velikost delcev na submikronski nivo in s tem povečali hitrost raztapljanja sicer slabo topnega takrolimusa. [T. Rozman Peterka]20192022-06-10 10:49:57Doktorska disertacija137322UDK: 615.33.014.4(043.3)COBISS_ID: 300441344sl