Biofarmacevtsko in klinično vrednotenje generičnega mazila s kalcipotriolom in betametazonomHabjanič, Nina (Avtor) Kerec Kos, Mojca (Mentor) Kristan, Katja (Komentor) luskavicalokalno zdravljenjegenerična mazilakalcipotriol-betametazon mazilozdravilne učinkovinesproščanjepermeabilnostvarnostpomožne snovidaivobet (zdravilo)Doktorska disertacija zajema biofarmacevtsko in klinično vrednotenje generičnega mazila (Lek d.d.), ki vsebuje učinkovini kalcipotriol monohidrat in betametazon dipropionat in je namenjeno lokalnemu zdravljenju luskavice v plakih. Mazilo ima enako kvalitativno in kvantitativno sestavo zdravilnih učinkovin ter je v enaki farmacevtski obliki kot inovativno zdravilo Daivobet® (Leo Pharma A/S), vendar se od inovativnega mazila razlikuje v pomožnih snoveh. Biofarmacevtsko smo mazilo ovrednotili z in vitro metodami, s katerimi smo proučevali sproščanje ter permeabilnost kalcipotriola in betametazona iz mazilne podlage. Klinično (in vivo) smo ovrednotili učinkovitost in varnost generičnega mazila v klinični študiji faze III na bolnikih s kronično luskavico v plakih. Pri bolnikih z luskavico se pogosteje pojavljajo nekatere sočasne bolezni, zato smo na podlagi podatkov, pridobljenih v klinični študiji, ocenili demografske in klinične parametre, ki pri teh bolnikih značilno vplivajo na učinkovitost lokalnega zdravljenja s kalcipotriol-betametazon mazilom. Takšna analiza je po razpoložljivih podatkih dostopna le za bolnike z zmerno do hudo obliko bolezni v primeru sistemske terapije luskavice. Rezultate in vitro testov dermalne absorpcije smo primerjali z rezultati klinične učinkovitosti in varnosti z namenom oceniti občutljivost in vitro metod in njihovo in vivo napovedno vrednost, kar še ni bilo predstavljeno za mazilo, ki vsebuje kombinacijo kalcipotriola in betametazona. V okviru doktorske naloge smo pokazali, da je generično kalcipotriol-betametazon mazilo (Lek d.d.) učinkovito pri zdravljenju luskavice v plakih, kar smo ovrednotili z odstotno spremembo modificiranega indeksa izraženosti luskavice in velikosti prizadete površine kože (mPASI). Po 4-tedenskem zdravljenju je mazilo znižalo povprečne vrednosti mPASI za 80,7 %. Učinkovitost generičnega mazila so potrdili tudi rezultati sekundarnih spremenljivk. Izvedena klinična študija faze III na bolnikih s kronično luskavico v plakih je dovolj občutljiva, da je pri zdravljenju luskavice zanesljivo zaznala razlike v učinkovitosti med vehiklom in kalcipotriol-betametazon mazilom. Razlika v povprečnem zmanjšanju mPASI med testnim mazilom in vehiklom je znašala 31,5 odstotnih točk, prav tako pa je bilo testno mazilo značilno bolj učinkovito kot vehikel po 4 tednih zdravljenja v vseh sekundarnih spremenljivkah učinkovitosti. S tem smo pokazali, da sta načrt klinične študije terapevtske ekvivalence ter izbrana populacija ustrezna glede na namen študije. Analiza neželenih učinkov je pokazala, da so bolniki zdravljenje z generičnim mazilom dobro prenašali. Prav tako nismo zaznali tveganja za sistemsko varnost, povezanega z morebitno sistemsko absorpcijo kalcipotriola ali betametazona, ki bi se odražala v klinično pomembni spremembi za albumin korigiranega serumskega kalcija ali 24-urnega kortizola v urinu. Dokazali smo, da indeks telesne mase pomembno vpliva na odstotek znižanja mPASI ter PASI75 (vsaj 75 % zmanjšanje mPASI) po 4-tedenskem zdravljenju, pri čemer se uspešnost zdravljenja znižuje z naraščanjem le-tega. Značilnosti luskavice niso vplivale na uspešnost zdravljenja, smo pa zaznali pomemben vpliv debelosti in ostalih srčno-žilnih bolezni (aritmija, srčna kap/ishemija, angina, atrijska fibrilacija in koronarna arterijska bolezen), ki občutno zmanjšujejo odstotno spremembo mPASI po 4-tedenskem zdravljenju. Pokazalo se je tudi, da je pri bolnikih z debelostjo kar 2-krat manjša verjetnost za dosego PASI75. Obstaja korelacija med starostjo ob izbruhu bolezni in telesno težo, kar nakazuje na to, da je povečana telesna teža dejavnik tveganja za pojav luskavice. V zadnjem delu naloge smo pokazali, da pri kalcipotriol-betametazon mazilu obstaja povezava med in vitro parametri sproščanja ter permeabilnosti zdravilnih učinkovin iz mazilne podlage ter in vivo parametri klinične učinkovitosti in varnosti. Izvedeni testi sproščanja in permeabilnosti konsistentno kažejo višji tok kalcipotriola in betametazona ter večjo permeabilnost učinkovin iz testnega mazila v primerjavi z referenčnim. Pokazali smo, da za lipofilne učinkovine rožena plast kože ne predstavlja glavne bariere pri absorpciji, pač pa je omejujoč dejavnik porazdeljevanje zdravilne učinkovine iz mazila. Večja hitrost dermalne absorpcije in vitro iz testnega mazila se je odražala na rezultatih klinične učinkovitosti, čeprav je bila razlika in vivo manj izražena in ni bila klinično pomembna. V skladu z in vitro rezultati sproščanja betametazona se je nivo 24-urnega kortizola v urinu v povprečju bolj znižal pri testnem mazilu, čeprav razlika ni značilna. Pri kalcipotriolu se opažena razlika v toku učinkovin in vitro ni odražala v spremembi vrednosti serumskega kalcija. Zaključimo lahko, da in vitro testi dermalne absorpcije rangirajo testno in referenčno mazilo v skladu z rezultati klinične študije, vendar pa zaradi njihove visoke občutljivosti zaznajo tudi razlike, ki klinično niso pomembne. Izvedena klinična študija predstavlja model za dokazovanje terapevtske ekvivalence za lokalno delujoča zdravila za luskavico v plakih, ki se lahko z ustreznimi modifikacijami uporabi tudi za dokazovanje ekvivalence drugih zdravilnih učinkovin ali farmacevtskih oblik za lokalno zdravljenje luskavice. Kot prvi smo na populaciji bolnikov z blago do zmerno luskavico preverjali vpliv bolnikovih demografskih ter kliničnih značilnosti na uspešnost zdravljenja s kalcipotriol-betametazon mazilom. Glede na dejstvo, da ima kar 80 % odstotkov bolnikov z luskavico blago do zmerno obliko bolezni, kjer je lokalno zdravljenje s kalcipotriol-betametazon mazilom terapija prvega izbora, predstavlja novo znanje o dejavnikih vpliva pomemben doprinos k zdravljenju luskavice na tej populaciji. Naloga pomembno prispeva k znanju o in vitro - in vivo korelaciji za farmacevtske oblike za dermalno uporabo, ki je pomembno za optimizacijo smernic za dokazovanje bioekvivalence za lokalno delujoča zdravila. In vitro testi sproščanja in permeabilnosti še niso rutinsko sprejeti kot metode za dokazovanje bioekvivalence, vendar pridobivajo na pomembnosti zaradi številnih dokazov o njihovi sposobnosti, da odražajo absorpcijo in vivo ter korelirajo s parametri klinične učinkovitosti. Pokazali smo, da in vitro testi dermalne absorpcije razvrstijo testno in referenčno mazilo v skladu z rezultati klinične študije, vendar pa zaradi njihove visoke občutljivosti zaznajo tudi razlike, ki klinično niso pomembne. Na podlagi tega zaključujemo, da so in vitro metode dermalne absorpcije v nekaterih primerih ustrezne za dokazovanje bioekvivalence tudi za generična zdravila, ki se od referenčnih razlikujejo v kvalitativni in kvantitativni sestavi, saj bodo zaradi visoke občutljivosti zaznale morebiten vpliv spremenjene sestave zdravila na sproščanje učinkovine iz podlage ali njeno difuzijo skozi kožo.[N. Habjanič]20192022-06-01 11:16:34Doktorska disertacija137099UDK: 616.517-085(043.3)COBISS_ID: 303596544sl