Kombiniran pristop k študiju kemizma razgradnje venetoklaksa z in silico orodji in načrtovanimi stresnimi testiŽigart, Nina (Avtor) Časar, Zdenko (Mentor) Ilaš, Janez (Komentor) razvoj zdravilvenetoklaksin silico orodjastresni testikemizem razgradnje venetoklaksaStabilnost zdravilne učinkovine vpliva na njeno varnost in učinkovitost, zato je ključna pri razvoju zdravil. Pri razvoju zdravil je potrebno testiranje stabilnosti in identifikacija znatnih razgradnih produktov zdravilne učinkovine. Za poglobljeno razumevanje stabilnosti zdravilne učinkovine se izvaja dolgoročno in pospešeno testiranje stabilnosti. Pospešeno testiranje traja 6 mesecev dolgoročno pa 12 mesecev, kar znatno podaljšuje razvoj zdravila. Zgodnje napovedovanje in identifikacija možnih nečistot v zdravilu je zato pomembna pri farmacevtskem razvoju. Stresni testi zdravilne učinkovine lahko pomagajo pri zgodnji identifikaciji možnih razgradnih produktov, kar pripomore pri določevanju razgradnih poti in intrinzične stabilnosti molekule. S stresnimi testi si pomagamo tudi pri razvoju analiznih metod za testiranje stabilnosti zdravilne učinkovine. Pred izvedbo stresnih testov navadno skušamo napovedati razgradne produkte, pri čemer si pomagamo z literaturnimi podatki in kemijskim znanjem. Vedno bolj se uporabljajo tudi napovedna orodja oz. in silico orodja, ki napovedujejo razgradne produkte in nam dajo začetno sliko glede stabilnosti molekule pod različnimi pogoji. Taka orodja so lahko v pomoč tudi pri identifikaciji razgradnih produktov, pridobljenih s stresnim testiranjem. Venetoklaks je selektiven zaviralec anti-apoptotične beljakovine limfoma celic B (Bcl)-2. Je prva registrirana zdravilna učinkovina s to proteinsko tarčo. Leta 2016 je bil odobren za zdravljenje bolnikov s kronično limfocitno levkemijo v Združenih državah Amerike. Ker je venetoklaks relativno nova zdravilna učinkovina, v literaturi še ni bilo veliko znanega glede njegove stabilnosti. Prav tako ni bilo moč najti analiznih metod za testiranje stabilnosti venetoklaksa. Kot edina zdravilna učinkovina v skupini zaviralcev proteina Bcl-2 ima strukturo, ki se razlikuje od drugih znanih zdravilnih učinkovin. Tako je tudi stabilnost molekule na prvi pogled težje napovedljiva. Namen našega dela je bila določitev razgradnih produktov venetoklaksa z uporabo kombiniranega pristopa z in silico orodji in stresnimi testi ter razvoj analizne metode za spremljanje venetoklaksa in njegovih razgradnih produktov. Na podlagi struktur razgradnih produktov smo nato želeli določiti kemizme razgradnje venetoklaksa. Cilj je bil tudi vključitev principa razvoja analizne metode z vgrajeno kakovostjo (AQbD) in s tem izboljšanje robustnosti analizne metode in boljše razumevanje vplivov posameznih parametrov analizne metode na ključne odzive analizne metode.[N. Žigart]20212022-06-01 09:05:17Doktorska disertacija137073UDK: 615.015+66.022.362(043.3)COBISS_ID: 64108547sl