Sinteza novih triazolnih zaviralcev mikobakterijskega encima InhAMurn, Janja (Avtor) Pajk, Stane (Mentor) tuberkulozaMycobacterium tuberculosisdirektni zaviralci InhAGSKklik kemija.Tuberkuloza (TB) v svetovnem merilu še vedno velja za vodilni vzrok smrti med nalezljivimi obolenji pri odraslih, še posebej v gospodarsko manj razvitih državah. Njen glavni povzročitelj je Mycobacterium tuberculosis, saj mu človek poleg gostitelja predstavlja tudi edini naravni rezervoar. Izoniazid je prvo odkrito zdravilo za zdravljenje tuberkuloze in se še danes, ob uporabi kombinacije drugih zdravil prvega izbora, uporablja za zdravljenje tuberkuloze. Pojav odpornih sevov na standardno terapijo zdravljenja zelo otežuje uspešnost zdravljenja, hkrati pa predstavlja gonilo za razvoj novih antituberkulotikov. Izoniazid deluje kot zaviralec encima InhA, ki sodeluje v sintezi mikolnih kislin, pomembnih gradnikov mikobakterijske celične stene. Ker deluje kot predzdravilo, ki za svoje delovanje potrebuje predhodno aktivacijo z encimom KatG, obstaja že veliko sevov, ki so razvili odpornost. Danes se raziskave usmerjajo predvsem v razvoj direktnih zaviralcev encima InhA, V sklopu te magistrske naloge smo sintetizirali 4 analoge direktnih zaviralcev encima InhA. Pri tem smo izhajali iz strukture spojine vodnice GSK, ki so jo odkrili v podjetju GlaxoSmithKline s tehniko rešetanja visoke zmogljivosti. Osrednji namen je bil zamenjati metiltiazolno skupino v strukturi GSK z drugimi heterocikli. Za sintezno pot smo uporabili z bakrom(I) katalizirano azid-alkin Huisgenovo cikloadicijo, s katero smo združili predhodno sintetizirane spojine terminalnih alkinov s spojino 3-(azidometil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-pirazola. Rezultati testiranja zaviralne aktivnosti na encimu InhA so pokazali, da nobena od sintetiziranih spojin ne izkazuje aktivnosti. Na podlagi primerjave struktur spojine GSK in naših spojin, smo zaključili, da je za aktivnost tovrstnih zaviralcev verjetno pomembna prisotnost aminske skupine med pirazolom in tiadiazolom pri spojini vodnici, ki pa je zaradi izbranega sinteznega postopka pri naših spojinah nismo mogli ohraniti. Omenjena aminska skupina namreč tvori pomembno vodikovo vez v aktivnem mestu ki pripomore k ustreznem umeščanju difluorofenilnega in pirazolnega heterocikla zaviralca v hidrofobni žep.20212021-12-15 08:45:01Magistrsko delo/naloga133771VisID: 86660sl