Modeliranje vezave antiretrovirusnih spojin s HIV-1 integrazo in reverzno transkriptazoCiriković, David (Avtor) Lukšič, Miha (Mentor) molekulsko sidranjemolekulska dinamikaintegrazareverzna transkriptazaHIV-1Integraza in reverzna transkriptaza sta encima virusa HIV-1 in hkrati glavni tarči za proučevanje inhibicije razmoževanja virusa v gostiteljski celici. S pomočjo računalniških simulacij lahko predvidimo potencialne zdravilne učinkovine, ki bodo preprečile delovanje integraze in reverzne transkriptaze. V magistrskem delu sem se osredotočil na proučevanje vezave različnih inhibitorjev integraze in reverzne transkriptaze s pomočjo molekulskega sidranja in simulacij dinamike molekul. Pri molekulskem sidranju sem dobil informacijo o vezavnih mestih liganda s proteinom ter vezavnih energijah različnih antiretrovirusnih spojin. Med proučevanimi zaviralci integraze je imel najvišjo afiniteto vezave biktegravir. Preveril sem tudi, kakšen je vpliv prisotnosti magnezijevih ionov in DNK verige na jakost vezave inhibitorja v vezavnem mestu encima. Računalniško pridobljene vrednosti disociacijske konstante sem primerjal z eksperimentalno določenimi vrednostmi koncentracije polovičnega maksimalnega učinka inhibitorja, EC50. Izkazalo se je, da sta ti dve količini za izbrani set ligandov linearno korelirani. Primerjal sem tudi vezavne energije različnih modifikacij biktegravirja, kjer je prvotna struktura ohranila najvišjo vrednost. Za primer biktegravirja (prvotni kompleks, kompleks brez magnezijevih ionov ter kompleks brez magnezijevih ionov in DNK) sem s pomočjo molekulske dinamike spremljal spremembo kontaktov in vrste interakcij med 50 ns dolgo simulacijo v eksplicitnem topilu. Pri tem sem spremljal spreminjanje položaja liganda v vezavnem mestu ter konformacijske spremembe kompleksa in proteina ob vezavi liganda. Enake parametre sem analiziral tudi v primeru delavirdina in rilpivirina, ki sta nenukleozidna inhibitorja reverzne transkriptaze. Rezultate obeh računalniških metod sem primerjal s podatki iz drugih študij in dobil primerljive rezultate glede kontaktov liganda z aminokislinskimi ostanki proteina ter prevladujočem tipu interakcij med njima.20212021-09-28 15:30:00Magistrsko delo/naloga131492VisID: 9261COBISS_ID: 86515715sl