Sinteza in vrednotenje tiazolnih zaviralcev encima MurAPogačnik, Jerneja (Avtor) Pajk, Stane (Mentor) Hrast, Martina (Komentor) MurA encimbromotiazolivinitiazolipeptidoglikanprotibakterijske učinkovine.Kljub odkritju in uspešnemu razvoju protibakterijskih učinkovin, učinkovitost zdravljenja bakterijskih okužb vztrajno pada. Glavni razlog pripisujemo razvoju odpornosti bakterijskih sevov na posamezne protibakterijske učinkovine. V klinični uporabi je širok nabor protibakterijskih zdravilnih učinkovin, a je potreba po razvoju antibiotikov z novim mehanizmom delovanja zelo velika. Zanimivo in obetavno področje razvoja predstavljajo bakterijski encimi, ki sodelujejo pri sintezi glavnega gradnika celične stene, to je peptidoglikana. Z zaviranjem sinteze peptidoglikana tako sprožimo celično smrt. Prednost tega mehanizma delovanja je selektivna toksičnost, zaviramo zgolj rast bakterijske celice, saj peptidoglikan v človeški celici ni prisoten. MurA (UDP-N-acetilglukozamin enolpiruvil transferaza) je encim, ki sodeluje v prvi stopnji sinteze peptidoglikana, v klinični uporabi pa je zdravilna učinkovina fosfomicin, ki ga uspešno zavira. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali nove potencialne zaviralce MurA encima. Izhajali smo iz šestih derivatov 2-aminotiazola, iz katerih smo pripravili 2-bromotiazolne derivate. Nato smo iz različnih bromotiazolov sintetizirali osem derivatov 2-viniltiazolov in poskusili s sintezo 2-jodotiazola. Pridobljenim spojinam smo z biokemijskim testiranjem določili zaviralno delovanje na MurA iz Escherichia coli. Najmočnejše zaviralno delovanje je izkazalo šest sintetiziranih spojin (2, 5, 7, 11, 16 in 23). Te so zavirale encim v nizkem mikromolarnem območju, rezidualna aktivnost spojin je bila nižja od 50 % pri koncentraciji 500 µM. Najmočneje je delovala spojina 23 (IC50 = 70 µM), z vinilno skupino na mestu 2 in karboksilno skupino na mestu 4. Sledijo ji bromidni derivati, najbolje je delovala spojina 2 (IC50 = 85 µM) s terc-butilno skupino in spojina 11 (IC50 = 141 µM) z metilno skupino na mestu 4 in karboksilno skupino na mestu 5. Dobro zaviralno delovanje je izkazala še spojina 16 (IC50 = 471 µM) z vinilno skupino na mestu 2 in karboksilatom na mestu 4. Ugotovili smo, da sta tako vinilna kot bromidna skupina ključni za zaviralno delovanje spojine, najmočnejši zaviralec pa je bil derivat 2-viniltiazolna (spojina 23). Velik vpliv na delovanje so imele na tiazolni obroč vezane stranske funkcionalne skupine, zaradi katerih so se bromotiazoli (2, 5, 7, 11) izkazali kot dobri encimski zaviralci. Spojini 23 in 2 predstavljata potencialno dobro izhodišče za razvoj močnejših in selektivnejših zaviralcev encima MurA.20212021-09-09 08:45:02Magistrsko delo/naloga129904VisID: 83245sl