Vpliv genetske variabilnosti v genih cirkadiane ure na presnovo lipidov nosečnic in na tveganje za prezgodnji porodKovač, Urša (Avtor) Rozman, Damjana (Mentor) Ryckman, Kelli (Komentor) Prezgodnje rojstvolipidilipidni metabolizemholesteroltrigliceridiLDLHDLnosečnicecirkadiana uragenetikapolimorfizmi posameznih nukleotidov.Prezgodnje rojstvo (ang. PreTerm Birth, PTB) je pogosto in multifaktorsko stanje, ki je opredeljeno kot rojstvo pred dokončanim 37 tednom nosečnosti. V povprečju prizadene kar 11% nosečnosti po vsem svetu in je glavni vzrok smrti pri otrocih mlajših od 5 let. V nosečnosti se pojavijo številne fiziološke spremembe, ki prispevajo k spremembam tudi v lipidnem profilu zdravih nosečnic. Določena raven lipidov v materi je potrebna za normalen razvoj ploda, spremembe v fiziologiji lipidov med nosečnostjo pa lahko po drugi strani odražajo povečano odpornost na inzulin pri materah. Kar nekaj raziskav je pokazalo, da so pretirane spremembe ravni lipidov v krvi mater povezane s povečanim tveganjem za PTB, vendar še vedno ni popolnoma jasno, kako te spremembe vplivajo na PTB. Deregulacija cirkadianega sistema, zaradi genetskih mutacij ali okoljskih dejavnikov, lahko pri ljudeh in živalih privede do razvoja različnih patologij. Z uporabo različnih modelnih organizmov so pokazali, da je reprodukcijska fiziologija (estrogeni cikel, prezgodnji porod, itd.) pod kontrolo cirkadiane ure. Prav genetski dejavniki predstavljajo razlog za od 25 do 40% primerov, zato je koristno iskati potencialne genetske povezave med PTB in polimorfizmi posameznih nukleotidov (ang. Single Nucleotide Polymorphism, SNP) v genih cirkadianega ritma. Kljub zavedanju, da sta cirkadiana ura in lipidni metabolizem ključna procesa pri različnih reprodukcijskih vprašanjih, tudi PTB, do sedaj ni bilo veliko študij, ki bi raziskale vlogo cirkadiane genetike in lipidnega metabolizma med nosečnostjo in njihovo povezanost s PTB. V okviru doktorskega dela smo analizirali genetsko variabilnost s SNP iz genov cirkadiane ure in lipidnega metabolizma v povezavi z lipidi drugega trimesečja in PTB. S tem smo želeli ugotoviti, ali lahko SNP v genih osrednje cirkadiane ure in lipidnega metabolizma vplivajo na raven lipidov v krvi mater v drugem trimesečju in ali je to lahko povezano s povečanim tveganjem za PTB. S pomočjo sistematičnega pregleda literature smo izbrali 72 kandidatnih SNP iz genov cirkadiane ure in lipidnega metabolizma, ki so bili v predhodnih študijah povezani s presnovnimi fenotipi, vključno z dislipidemijo, debelostjo, diabetesom tipa 2, indeksom telesne mase (ang. Body Mass Index, BMI), nealkoholno bolznijo jeter ali reproduktivnimi fenotipi, kot je PTB. Na populaciji Kalifornijskih mater smo preverili povezanost z ravnjo lipidov v drugem trimesečju in nazadnje še s prezgodnjim rojstvom. Od 72 SNP v 40 genih je bilo kar 45 SNP značilno povezanih z najmanj enim lipidom. Po Bonferroni popravku je ostalo statistično značilnih pet SNP iz štitih genov lipidnega metabolizma in cirkadiane ure (APOE, CELSR2, PNPLA3, PER3). Šest SNP iz genov cirkadiane ure (CLOCK in PER3) in dva SNP iz genov lipidnega metabolizma (LIPC in ABCA1) je po popravku doseglo mejno signifikanco z najmnaj enim lipidom v krvi nosečnic. SNP, ki so bili statistično značilno povezani z lipidi so bili ovrednotili še za povezavo s PTB. Edina povezava, ki je ostala statistično značilna je bila pri SNP rs228669 v cirkadianem genu PER3. Vsak dodatni alel A je bil statistično značilno povezan z višjimi koncentracijami trigliceridov (ang. Tryglicerides, TG). Genotip AA je bil značilno povezan s povečanim tveganjem za spontani PTB (ang. Spontaneous PTB, SPTB) in PTB. V nadaljevanu smo preverili tudi ali ima morda SNP rs228669 vpliv na učinek v razmerju med TG in PTB. Za ta namen smo naredili stratifikacijo po genotipu in pokazali, da je nižja koncentracija TG povezana s PTB pri posameznicah z genotipom AA, medtem ko so bile višje koncentracije TG povezane s PTB pri posameznicah z genotipom GA. Nobene statistično značilne povezave med TG in PTB nismo opazili pri nosečnicah z genotipom GG. Kot nam je znano, je to prva študija, kjer so bile ovrednotene povezave med SNP iz genov cirkadiane ure in lipidnega metabolizma z lipidi v drugem trimesečju in PTB. Vsekakor je potrebnih še več raziskav, da bi v celoti lahko preučili vpliv cirkadiane genetike na PTB in povezanost z ravnjo lipidov med nosečnostjo.20202021-06-01 11:41:16Doktorsko delo/naloga127271VisID: 16448COBISS_ID: 21998083sl