Sinteza in vrednotenje heterocikličnih analogov 3-(4-fluorofenetil)piperidina z zaviralnim delovanjem na butirilholin esterazoTurk, Nina (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Knez, Damijan (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazazaviralci butirilholin esterazeAlzheimerjeva bolezen (AB) je progresivna ireverzibilna nevrodegenerativna motnja v centralnem živčevju, ki se kaže predvsem z izgubo spomina in drugimi simptomi kognitivnega upada. Razvoj AB največkrat povezujejo s pomanjkanjem acetilholina v možganih, kopičenjem amiloida beta, nevrofibrilarnimi pentljami, nevrovnetjem in oksidativnim stresom, kljub temu pa enotne hipoteze nastanka AB še vedno ni. Trenutno se za simptomatsko zdravljenje uporabljajo zaviralci holin esteraz in memantin kot antagonist NMDA receptorjev. Za razgradnjo acetilholina v centralnem živčevju sta odgovorna encima acetilholin esteraza (AChE) in butirilholin esteraza (BChE). Z napredovanjem bolezni ima vedno večjo vlogo BChE, ki kompenzira zmanjšano aktivnost AChE, zato postaja potencialna tarča za zdravljenje AB. Naš namen je bil, da na podlagi strukture znanega selektivnega zaviralca BChE, odkritega s pomočjo programa LiSiCa, sintetiziramo analoge 1-(2-piperidin-1-il)pirolidin-2-ona. Z različnimi substituenti na mestu 3 piperidina smo želeli izboljšati vezavo spojin v acil-vezavni žep BChE. Pri sintezi smo izhajali iz nipekojske kisline, ki smo jo po uvedbi Boc zaščitne skupine preko Weinrebovega amida pretvorili v aldehid, slednjega pa v Wittigovi reakciji z Wittigovo soljo pretvorili v 3-vinilpiperidine. Spojinam smo reducirali dvojno vez v distančniku, odščitili Boc zaščitno skupino in sekundarni amin alkilirali z N-(2-bromoetil)pirolidin-2-onom. Sintetiziranim končnim spojinam smo z Ellmanovo metodo ovrednotili njihovo zaviralno delovanje na rekombinantni humani BChE (hBChE) in AChE (hAChE). Zaključimo lahko, da se je kot najmočnejši in najselektivnejši zaviralec izkazala spojina 46 z 3-trifluorometilbenzenom (IC50 = 48 nM), dobro zaviralno delovanje na BChE z vrednostmi IC50 v nanomolarnem območju so pokazale še spojine 41–44 ter derivat 47. Selektivnost v primerjavi s hAChE pri večini sintetiziranih spojin ni bila dosežena, kljub temu pa spojine predstavljajo dobro izhodišče za načrtovanje in optimizacijo selektivnih zaviralcev hBChE kot tudi ligandov z multiplim delovanjem za zdravljenje AB.20212021-03-27 08:45:02Magistrsko delo/naloga125616VisID: 79941sl