Bioanalizno in farmakokinetično vrednotenje pregabalinaNovak, Nina (Avtor) Vovk, Tomaž (Mentor) pregabalin modeliranje tekočinska kromatografija visoke ločljivosti farmakokinetična analiza neželeni učinki pregabalina protiepeileptične učinkovinePregabalin je strukturni analog inhibitornega nevrotransmiterja γ-aminobutirne kisline (GABA) in deluje na centralni živčni sistem. Uporablja se kot dodatno zdravljenje pri epilepsiji, za zdravljenje nevropatske bolečine in pri anksioznih motnjah. V območju priporočenih dnevnih odmerkov ima linearno farmakokinetiko in predvidljiv odnos med odmerkom in učinkom. Izločanje poteka predvsem preko ledvic, zato je potrebna prilagoditev odmerka pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem. Namen magistrske naloge je bil določiti plazemske koncentracije pregabalina po peroralni aplikaciji zdravila na tešče in na osnovi izmerjenih koncentracij izračunati individualne farmakokinetične parametre. Plazemske koncentracije pregabalina smo določili 12 zdravim moškim prostovoljcem s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti in uporabo fluorescenčnega detektorja. Vzorce smo ustrezno pripravili z ekstrakcijo na trdih nosilcih. Pregabalin ne absorbira svetlobe v ultravijoličnem in vidnem območju, zato smo ekstrahirane vzorce derivatizirali s 7-kloro-4-nitrobenzofurazanom (NBD-Cl), ki tvori fluorescenčen derivat z aminsko skupino pregabalina. Rezultate smo delno validirali po smernicah Ameriške agencije za hrano in zdravila za bioanalizne metode. Metoda je linearna v območju 0,375-30 μg/mL, točna (100,4-107,9 %) in ponovljiva (0,60-5,17 %). Izmerjenim plazemskim koncentracijam pregabalina smo z od modela neodvisnim pristopom, neposredno iz grafa odvisnosti plazemskih koncentracij od časa, izračunali osnovne farmakokinetične parametre, kot so maksimalna koncentracija pregabalina v plazmi (8,25 μg/mL), čas v katerem se doseže ta koncentracija (0,875 h), hitrostna konstanta eliminacije (0,1102 h-1) in površina pod plazemsko krivuljo ekstrapolirana do neskončnosti (43,27 μg×h/mL). S pomočjo farmakokinetičega modeliranja smo določili, da ima pregabalin dvoprostorno farmakokinetiko. Tipična vrednost hitrostne konstante absorpcije pregabalina je 0,247 h-1, navideznega volumna porazdelitve 36,9 L in očistka 126,7 mL/min. Slednji je v direktni medsebojni odvisnosti z očistkom kreatinina, ki ga v klinični praksi uporabljamo za oceno glomerulne filtracije. V enačbi premice ClPRG = 0,72×Clcr – 0,23, ki ponazarja povezavo med očistkom pregabalina (ClPRG) in očistkom kreatinina (Clcr), odsek na ordinatni osi blizu vrednosti 0 nakazuje, da je sistemski metabolizem pregabalina zanemarljiv in v celoti odvisen od ledvične funkcije.[N. Novak]20152020-09-29 13:21:54Magistrsko delo/naloga121063UDK: 543.544:615.015(043.3)COBISS_ID: 3991153sl