Sinteza potencialnih zaviralcev giraze B z 1,4-benzoksazinskim skeletomPožar, Jure (Avtor) Kikelj, Danijel (Mentor) Ilaš, Janez (Komentor) zaviralci giraze B 2-aminoimidiazolni inhibitorji giraze protibakterijska zdravila sinteza zaviralcev giraz B kromatografske metode spektroskopske metodeProtibakterijska zdravila so zelo pomembna skupina zdravil, saj infekcijske bolezni predstavljajo drugi najpogostejši vzrok umrljivosti na svetu. Uporabljajo se za zdravljenje različnih bakterijskih okužb (pljučnica, kožne infekcije, očesne infekcije, GIT infekcije, spolno prenosljive bolezni itd.). Glavni problem uporabe protibakterijskih zdravil pa je razvijajoča se rezistenca različnih bakterijskih sevov na protibakterijska zdravila. Proti njej se borimo z odkrivanjem novih molekul, ki se vežejo v specifična vezavna mesta bioloških tarč, ali pa z drugačnim mehanizmom inhibicije. V magistrski nalogi smo sintetizirali potencialne zaviralce giraze B, ki je dobro uveljavljena in validirana tarča za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Izhajali smo iz spojine vodnice oroidina, ki so jo izolirali že leta 1971 iz spužve Algeas oridides. Pri načrtovanih spojinah smo obdržali dibromopirolni del, verigo pa smo zamenjali z 1,4-benzoksazinom. Prvi korak pri sintezah je bila redukcija etilnih estrov 1,4-benzoksazin-karboksilnih kislin, nato pa je sledilo pripenjanje dibromopirol-karboksilne kisline s pomočjo reagenta za aktivacijo karboksilne kisline (TBTU). Tako smo dobili etilne estre, ki smo jih s hidrolizo z bazo pretvorili v kisline – končne spojine. Sintetizirali smo tudi metiliran in dimetiliran analog. Nazadnje smo poskusili sintetizirati analog z daljšo oksalatno verigo, vendar nam ni uspelo priti do končne spojine, saj so v zadnji stopnji reakcije nastali stranski produkti. Pripravljenim spojinam smo potrdili strukturo in čistoto s spektroskopskimi metodami ter z ugotavljanjem intervala tališča. Spojinam je bilo ugotovljeno zaviralno delovanje na girazo. Najbolj aktivna je bila 7-(4,5-dibromo-1H-pirol-2-karboksamid)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina z IC50 36,3 μM, vse druge pripravljene spojine pa so bile šibko aktivne z IC50 > 100 μM ali neaktivne.[J. Požar]20152020-09-29 12:58:04Magistrsko delo/naloga121058UDK: 543+535.33/.34:615.2(043.3)COBISS_ID: 3954801sl