Sinteza N-alkiliranih piperidin-4-aminov kot potencialnih zaviralcev DNA giraze BNovak, Tjaša (Avtor) Anderluh, Marko (Mentor) bakterijska odpornost N-alkilirani piperidin-4-amini zaviralci protibakterijske učinkovine sinteze učinkovinOdpornost bakterij predstavlja vedno večji problem v zdravstvu, zato je ključnega pomena razvoj novih protibakterijskih učinkovin, ki bi lahko delovale na nove terapevtske tarče ali pa na že obstoječe tarče z novim mehanizmom delovanja. Bakterijska DNA giraza, ki je sestavljena iz dveh podenot A in dveh podenot B je validirana tarča za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. V klinični praksi se kot zaviralci podenote A DNA giraze uporabljajo fluorokinoloni, zaviralci podenote B DNA giraze trenutno v klinični praksi niso prisotni. V okviru magistrske naloge smo načrtovali spojine s potencialnim zaviralnim delovanjem na podenoto B DNA giraze. Sintetizirali smo 8 končnih spojin z aminopiperidinskim osnovnim skeletom, ki smo ga na prvem terminalnem mestu razširili z dibromopirolnim ali indolnim fragmentom. Na drugo terminalno mesto smo pripeli alifatski fragment s prosto karboksilno skupino in njegov analog z metilno estrsko skupino, piperidin-4-aminsko mesto pa smo substituirali z alilnim ali benzilnim fragmentom. Vse končne spojine smo ovrednotili z in vitro testom na izoliranem encimu. Ugotovili smo, da je za zaviralno delovanje ugoden dibromopirolni fragment. Močnejše interakcije z aminokislinskim ostankom Arg136 na vhodu v vezavno mesto tvorijo spojine s prosto karboksilno skupino. Uvedba lipofilnih fragmentov na piperidin-4-aminsko mesto ne omogoča ugodnega umeščanja spojin v aktivno mesto, saj so prekinjene ključne interakcije z Asp73 in ohranjeno molekulo vode. Kot referenco smo sintetizirali 2 nesubstituirani spojini s 3,4-dikoro-5-metilpirolnim fragmentom, ki sta pokazali močno zaviralno aktivnost za encim DNA giraza iz bakterije E.coli. Pridobljeni rezultati predstavljajo pomemben prispevek k poznavanju povezave med strukturo in delovanjem omenjene serije spojin.[T. Novak]20172020-09-21 09:51:45Magistrsko delo/naloga120510UDK: 615.015.8:543.057(043.3)COBISS_ID: 4324721sl