Sinteza etilsečninskih derivatov 2-aminotiazola kot potencialnih zaviralcev DNA-girazeNartnik, Aleš (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) bakterijska odpornost etilsečnine 2-aminotiazol protibakterijske učinkovine topoizomeraza IVPojav odpornosti proti protibakterijskim učinkovinam se nezadržno širi in je že postal problem globalnih razsežnosti, zato farmacevtska industrija pospešeno raziskuje nove potencialne tarče in razvija nove protibakterijske učinkovine. Širjenje »superbakterij«, ki so razvile odpornost proti prav vsem terapevtsko uporabnim protibakterijskim učinkovinam, nas je prisililo v razvoj protibakterijskih učinkovin, ki imajo edinstven mehanizem delovanja. DNA-giraza ima v bakterijski celici pomembno biološko funkcijo, saj sodeluje pri podvajanju molekul DNA in ima edinstveno sposobnost uvajanja dodatnih negativnih zavojev v krožno molekulo DNA. Strukturna podobnost s topoizomerazo IV, ki je prav tako udeležena v uravnavanju topologije in podvajanju molekul DNA, nam odpira možnost dvojnega tarčnega ciljanja. Zaradi njene biološke funkcije, možnosti dvojnega tarčnega ciljanja in dejstva, da DNA-girazo najdemo samo v prokariontskih organizmih, je zanimiva tarča za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. V okviru magistrskega dela smo sintetizirali etilsečninske derivate 2-aminotiazola kot potencialne zaviralce DNA-giraze. Za etilsečninski fragment, vezan na amino skupino 2-aminotiazola, je dokazano, da je sposoben ključnih interakcij z Asp73 in s strukturno ohranjeno molekulo vode, zato smo z uvedbo različnih dodatnih substituentov skušali izboljšati fizikalno-kemijske lastnosti načrtovanih spojin. Izhajali smo iz treh različnih izhodnih spojin, zato smo sintetizirali tri različne serije potencialnih zaviralcev s 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-d]tiazolnim, z benzo[1,2-d]tiazolnim in s tiazolnim skeletom. Najboljšo encimsko zaviralno aktivnost je imel derivat pirolamida 6 (IC50 = 1,4 μM), pri katerem ključne interakcije z Asp73 tvori pirolamidni fragment, ki glede na kristalne strukture kompleksov DNA-giraze in zaviralcev tvori eno vodikovo vez manj od etilsečninskega fragmenta. Pri spojinah s tetrahidrobenzo[1,2-d]tiazolnim in s tiazolnim osrednjim skeletom je bil razlog za šibko encimsko zaviralno aktivnost najverjetneje odsotnost kation-π interakcij z Glu50-Arg76 solnim mostom. Serija zaviralcev z nenasičenim benzo[1,2-d]tiazolnim skeletom, ki je teh interakcij sposobna, izkazuje do 90-krat boljšo encimsko aktivnost od nenasičenih analogov (IC50 = 3,9 μM proti 350 μM). Protibakterijsko testiranje spojin je pokazalo zelo šibko delovanje na po Gramu-pozitivne in neaktivnost na po Gramu-negativne bakterije. Razloga za slabo protibakterijsko delovanje sta verjetno prešibka encimska zaviralna aktivnost in to, da so spojine substrat za celične izlivne črpalke, ki znižujejo citoplazemsko koncentracijo v bakterijskih celicah, in ne slaba permeabilnost.[A. Nartnik]20172020-09-21 09:43:25Magistrsko delo/naloga120507UDK: 615.015.8:543.057(043.3)COBISS_ID: 4324977sl